Bilim adamları, karbonları azot için değiştirerek moleküler düzenlemede yeni bir başarı elde ettiler ve indollerin benzimidazollere doğrudan dönüştürülmesini sağladılar. Tek potlu bir yöntemdeki bu basit anahtar, tıbbi olarak alakalı molekülleri tasarlamanın sorunsuz ve etkili bir yolunu sunar. Çalışma şurada yayınlandı Doğa kimyası.
Tek atom takas reaksiyonları, aynı anda birden fazla bağın seçici oluşumunu ve kırılmasını gerektirir, bu da onları oldukça nadir ve zorlayıcı hale getirir.
ETH Zürih’ten araştırmacılar, elektron açısından zengin indol halkasının Witkop oksidasyonu yoluyla oksidatif bölünme geçme hevesinden yararlanarak bu engelleri aştı. Bu adım, elektron açısından zengin halkayı bir dikarbonil ara maddesi oluşturmak için açabilir, böylece sonraki kaskad reaksiyonlar için bir giriş noktası oluşturabilir.
Tek aşamalı, doğrudan C-N atom değişim stratejisi, N-alkil indollerini sadece kolayca bulunan iki reaktif kullanarak benzimidazollere dönüştürdü: feniliyodin (III) diasetat (PIDA) ve amonyum karbamat. Dönüşüm, oda sıcaklığında ve 30 dakika içinde basit koşullar altında gerçekleşti.
Araştırmacılar, elde edilen benzimidazollerin metabolik stabilite, biyolojik aktivite ve yapısal çeşitlilikte iyileşmeler gösterdiğini ve bu da onları farmasötik uygulamalar için özellikle cazip hale getirdiğini belirtiyorlar.
2024 itibariyle, Indoles, FDA onaylı ilaçlarda en yaygın azot içeren heterosikller arasında altıncı sırada yer aldı, bu da doğal olarak meydana gelen terapötik alkaloidlerde bolluklarının yönlendirdiği bir popülerlik.
Prevalanslarına rağmen, indoller ilaç keşfinde kötü şöhretli zor iskele olmaya devam etmektedir. Oksidasyona geçme eğilimleri genellikle toksisite sorunlarını ve olumsuz emilim – dağıtım – metabolizma – teşvik yollarını tetikler.
Çalışmalar, indol içeren ilaçların benzimidazollere dönüştürülmesinin sadece ilaç moleküllerini vücutta daha kararlı hale getirmekle kalmayıp aynı zamanda güçlerini arttırdığını bulmuştur. Mevcut stratejiler, ilaç şirketleri için pratik olmayan çok aşamalı süreçlere dayandığı için bu dönüşümü elde etmek için basit yöntemlerin eksikliği vardır.
Örneğin, indol dönüşümleri için yaygın bir gereklilik, iskelet düzenlemeden önce bir başlangıç malzemesinin kimyasal olarak değiştirilmesini içeren substrat önaktivasyonudur. Bu adımın elde edilmesi zor değil, aynı zamanda daha sonraki aşamalı doğaçlamaları ilaç benzeri moleküllere engelleyerek reaksiyonun uygulanabilirliğini de sınırlar.
İndol iskeletinin doğal reaktivitesine değinerek, bu çalışmanın araştırmacıları, preaktivasyon ihtiyacını ortadan kaldırdılar ve farmasötik uygulamalar için pratik olan bir C-N takas yöntemi oluşturdular.
Dönüşüm dört aşamalı bir kaskaddan geçti, ilk adım Witkop oksidasyonu, bir dikarbonil ara maddesi üretti. Bu ara ürün, amonyum karbamat ile oksidatif amidasyon geçirdi ve birincil amid şeklinde azot işlevselliği getirdi.
Daha sonra, PIDA reaktifinin aracılık ettiği bir Hofmann tipi yeniden düzenleme, yerine azot yerleştirirken bir karbon atomunu çıkardı. Son olarak, siklizasyon aromatikliği geri yükledi, bu da benzimidazol iskelesine neden oldu.
Bu stratejiyi birbirinden ayıran şey, çok çeşitli fonksiyonel grupları tolere etme yeteneğiydi. Araştırmacılar, 15 ilaç benzeri molekülü dönüştürerek, ilaç keşfi için bu yeni atom takas stratejisinin hemen potansiyelini göstermektedir.
Sadie Harley tarafından düzenlenen yazar Sanjukta Mondal tarafından sizin için yazılmış ve Robert Egan tarafından gerçekleştirilmiş ve gözden geçirilen bu makale dikkatli insan çalışmasının sonucudur. Bağımsız bilim gazeteciliğini canlı tutmak için sizin gibi okuyuculara güveniyoruz. Bu raporlama sizin için önemliyse, lütfen bir bağış (özellikle aylık) düşünün. Alacaksın reklamsız bir teşekkür olarak hesap.
