Sirtuinlere ait bir enzim olan Sir2’nin proteinlerin deasetilasyonunda rol oynadığı gösterilmiştir. Tokyo Bilim Enstitüsü’nden araştırmacılar, Sir2 enziminin etkili deasetilasyon döngüsünden reaktan ve ürünün tandem allosterik etkisinin sorumlu olduğunu ortaya koyuyor.
Bu bulgu, yaşlanma, metabolik düzenleme ve kanserin bastırılması da dahil olmak üzere birçok biyolojik süreç için gerekli olan bir enzim olan Sir2’nin modüle edilmesine yönelik yeni bir hedefi ortaya koymaktadır. dergisinde yayınlanan bu çalışma Kimyasal Bilgi ve Modelleme Dergisipotansiyel olarak yeni kanser tedavileri de dahil olmak üzere yeni terapötik uygulamalara yol açabilir.
SIRT1 ve Sir2 gibi sirtuinler, hemen hemen tüm organizmalarda yaşlanma, stres direnci, metabolik düzenleme ve hatta kanserin bastırılması gibi çok çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli roller oynayan bir enzim ailesidir. Bu enzimler, proteinler üretildikten sonra onlara yapılan kimyasal bir modifikasyon olan bir tür translasyon sonrası modifikasyon olan deasetilasyonu tetikler. Mayada bulunan Sir2, DNA’ya bağlanan histonlar gibi proteinleri ve tümör baskılayıcı protein p53’ü deasetiller.
p53’ün asetilasyonu ve deasetilasyonu, fonksiyonunun düzenlenmesi açısından önemlidir. Önceki çalışmalar Sir2’nin ortak substrat nikotinamid adenin dinükleotidine (NAD) dayandığını göstermiştir.+) deasetilasyon reaksiyonlarını katalize etmek için. Yapısal çalışmalar, Sir2 içindeki kofaktör bağlanma döngüsü (CBL) olarak adlandırılan esnek bir bölgenin NAD için önemli olduğunu vurgulamıştır.+ bağlayıcı. Ancak CBL’nin NAD’deki kesin rolü ve mekanizmaları+ bağlanma ve deasetilasyon belirsizliğini koruyor.
Buna ışık tutmak için, Japonya’nın Tokyo Bilim Enstitüsü Yaşam Bilimleri ve Teknolojisi Okulu’ndan Profesör Akio Kitao, doktora öğrencisi Zhen Bai ve Yardımcı Doçent Tran Phuoc Duy ile birlikte yönetilen bir araştırma ekibi, Sir2’nin protein deasetilasyonunu verimli bir şekilde gerçekleştirdiği temel mekanizmaları ortaya çıkardı.
Kitao, “Sir2 deasetilasyon sürecinin ayrıntılı bir şekilde anlaşılması, yaşlanmanın baskılanması, karbonhidrat ve lipit metabolizması, DNA onarımı konusundaki anlayışımızı ilerletebilir ve rasyonel ilaç tasarımını destekleyebilir” diye açıklıyor. “Büyük ölçekli hesaplamalı simülasyonlar kullanarak, p53’ün bağlanmasıyla indüklenen CBL’deki konformasyonel değişiklikleri araştırdık ve bir ‘tandem allosterik etki’ ortaya çıkardık; yani uyum içinde hareket eden iki ardışık allosterik adım.”
Sir2’nin deasetilasyon mekanizmasını araştırmak için araştırmacılar, paralel kademeli seçim MD (PaCS-MD) ile birlikte moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullandılar. Sir2’nin üç durumunu simüle ettiler: asetillenmiş p53’e bağlı bir form (NAD’den hemen önce)+ bağlanma), asetillenmemiş p53’e bağlanan bir form (deasetilasyondan hemen sonra) ve apo durumu (herhangi bir substrat bağlanmadan önce).
Simülasyonlar, etkili deasetilasyonu mümkün kılan temel mekanizmaları ortaya çıkardı. Birincisi, apo durumunda Sir2, yalnızca zayıf NAD’ye izin veren kapalı bir formda bulunur.+ bağlayıcı. P53 gibi asetillenmiş bir protein substratı bağlandığında, CBL’de allosterik bir değişiklik meydana gelir ve Sir2, NAD’yi destekleyen açık bir duruma dönüşür.+ giriş ve daha sıkı bağlanma, ardından deasetilasyona yol açar.
Bu deasetilasyon NAD’ın parçalanmasına yol açar.+ nikotinamid ve 2′-O-asetil-ADP-riboza dönüşür ve bunların her ikisi de hızla salınır. Deasetilasyondan sonra ters allosterik etki, deasetillenmiş proteinin etkili bir şekilde salınmasını sağlayarak Sir2’yi bir sonraki reaksiyon döngüsü için sıfırlar. Böylece reaktantın (asetillenmiş p53) ve ürünün (deasetillenmiş p53) tandem allosterik etkileri tüm deasetilasyon sürecini hızlandırır.
Dahası araştırmacılar, tandem allosterik etkiye dahil olan CBL bölgesinin, insanlar da dahil olmak üzere birçok türün sirtuinleri arasında mevcut olduğunu gösterdi. Kitao, “Bu, tandem allosterik mekanizmanın sirtuinler arasında ortak, evrimsel olarak korunmuş bir strateji olduğunu gösteriyor” diye belirtiyor.
Bu çalışmanın ilaç gelişimi için potansiyel etkileri vardır. “Çalışmamız NAD’yi hedef alan kanser tedavisi için potansiyel yeni bir yaklaşım sunuyor+ Sirtuinlerdeki bağlanma mekanizmaları” diye ekliyor Kitao. “Ayrıca, bu çalışmada kullanılan PaCS-MD tekniği, benzer mekanizmalara sahip diğer biyolojik sistemlerin incelenmesi için umut vaat ediyor.”
Genel olarak bu çalışma, önemli sirtuin deasetilasyon mekanizması hakkındaki anlayışımızı geliştirerek yaşlanmayla ilişkili ve metabolik hastalıklar için yeni tedavi stratejilerinin önünü açıyor.
