Mikroorganizmalardan elde edilen doğal ürünler, yeni aktif bileşenlerin umut verici bir kaynağıdır, ancak genellikle yalnızca çok küçük miktarlarda üretilir. Tobias Gulder liderliğindeki Helmholtz Farmasötik Araştırma Enstitüsü Saarland’dan (HIPS) bir araştırma ekibi, geniş bir aktivite yelpazesine sahip bir doğal ürün sınıfı olan furanolidlerin üretimi için kemo-enzimatik bir platform oluşturmayı başardı.
Bu strateji, furanolidlerin uygun maliyetli bir şekilde üretilmesine olanak sağlamanın yanı sıra yapısal değişikliklerin yapılmasına da olanak tanır. Yeni üretilen moleküller, hem bakteriyel patojenlerle hem de kanser hücreleriyle etkili bir şekilde mücadele etme yeteneğine sahiptir. Ekip şimdi bulgularını şu şekilde yayınladı: Amerikan Kimya Derneği Dergisi.
Furanolidler, yüksek yapısal çeşitliliğe ve geniş bir biyolojik aktivite yelpazesine sahip bir doğal ürün sınıfıdır. Bu grubun bazı üyeleri bakterilere karşı oldukça etkiliyken, diğerleri algleri ve hatta insan hücrelerini öldürebilmektedir. Furanolidler bu nedenle yeni ilaçların geliştirilmesi için umut verici bir temel sunmaktadır.
Furanolidlerin doğal kaynakları arasında siyanobakteriler ve miksobakterilerin yanı sıra ascidians gibi bazı deniz hayvanları da bulunur. Hepsinin ortak noktası, furanolidleri yalnızca çok küçük miktarlarda üretmeleridir, bu da onların yapıları ve aktiviteleri açısından ayrıntılı olarak çalışılmalarını zorlaştırmaktadır.
HIPS bölüm başkanları Gulder ve Rolf Müller liderliğindeki bir araştırma ekibi, yeni geliştirilen kemo-enzimatik platformun yardımıyla artık çok sayıda farklı furanolidi daha büyük miktarlarda üretmeyi ve bunların biyolojik aktivitelerini karakterize etmeyi başardı. HIPS, Saarland Üniversitesi ile işbirliği içinde Helmholtz Enfeksiyon Araştırma Merkezi’nin (HZI) bir sitesidir.
Furanolidlerin mikroorganizmalar tarafından üretilmesinin yanı sıra tamamen kimyasal sentez yoluyla da üretilmesi mümkündür. Ancak bugüne kadar bilinen sentez yolları düşük verimden muzdariptir ve çok maliyetlidir. Bu sorunları aşmak için Gulder ve Müller, doğal ürünleri bir test tüpünde birleştirmek için furanolid biyosentezinden elde edilen ayrı ayrı enzimleri kullanan bir yaklaşım geliştirdiler.
İlgili enzimler hakkındaki bilgi, Gulder’in ekibi tarafından 2022’de yürütülen ve araştırmacıların furanolid ailesinin bir üyesi olan presiyanobakterinin biyosentezini başarıyla ortaya çıkardığı bir çalışmadan geliyor.
Yeni geliştirilen strateji, bir dizi basit öncü molekülden furanolid omurgasını birleştirmek için daha önce keşfedilen iki enzim CybE ve CybF’yi kullanıyor. Ekip, presiyanobakterinin yanı sıra daha önce bilinmeyen furanolid temsilcileri üretebilmek için bir dizi değiştirilmiş öncü molekül derledi ve bunların CybE ve CybF tarafından da dönüştürülüp dönüştürülemeyeceğini test etti.
Doğal Ürün Biyoteknolojisi bölüm başkanı Gulder, “CybE/F sistemimiz tarafından yeterince verimli bir şekilde dönüştürülebilen düzinelerce farklı öncü molekülü tanımlamayı başardık. Bu substratları farklı şekillerde birleştirerek, çoğu yeni furanolid türevi olmak üzere toplam 385 madde içeren bir madde kütüphanesi oluşturmayı başardık” diyor.
“Daha sonra öncü maddelerin tedarikini optimize ederek sistemimizdeki furanolid üretiminin maliyetlerini önemli ölçüde azaltmayı başardık. Bu, biyolojik özelliklerini test etmek için ihtiyaç duyduğumuz miktarlarda bireysel türevler üretmemize olanak sağladı.”
Ekip, yeni furanolidlerin yapısal özelliklerine dayanarak, bakteriyel patojenlere ve kanser hücrelerine karşı biyolojik aktivitelerini daha ayrıntılı olarak karakterize etmek için 385 olası türevden 17’sini seçti. Müller departmanında kıdemli bilim insanı olan Jennifer Herrmann şunları söylüyor: “Test edilen furanolidlerin tümü laboratuvarda insan kanser hücrelerini öldürmeyi başardı; bunlardan bazıları halihazırda klinik kullanımda olan ilaçlardan bile daha etkili bir şekilde. Maddelerimizin kanser kök hücrelerini bile etkili bir şekilde ortadan kaldırabildiğini gözlemledik.
“Ayrıca bazı furanolid türevleri, Staphylococcus aureus gibi çeşitli Gram-pozitif patojenlerin büyümesini engelleme kapasitesine sahiptir. Dolayısıyla madde sınıfı gelecekteki gelişmeler için çok sayıda olasılık sunmaktadır.”
Ekip şu anda seçilen türevleri daha da optimize etmek için furanolidlerin yapısı ve aktivitesi arasındaki ilişkiler hakkında edinilen bilgileri kullanıyor. Uzun vadede amaç, madde sınıfının bulaşıcı hastalıkların veya kanserin tedavisine yönelik etkin maddelerin geliştirilmesine uygun olup olmadığının belirlenmesidir.
