Azot içeren beş üyeli bir halkaya kaynaşmış altı üyeli bir benzen halkasından oluşan bir molekül olan indol, birçok biyolojik olarak aktif bileşiğin çekirdek yapısını oluşturur. Hidrojen atomlarının çeşitli kimyasal gruplarla değiştirildiği indol türevleri doğal olarak bitkiler, mantarlar ve hatta insan vücudu tarafından üretilir.
Özellikleri nedeniyle Indols, çok çeşitli ilaçları sentezlemek için bir omurga olarak dikkat çekmiştir. 2015 yılından bu yana, ABD Gıda ve İlaç İdaresi, migren, enfeksiyon ve hipertansiyon gibi durumları tedavi etmek için 14 indol ilacı onayladı.
Kimyagerler indollere farklı kimyasal gruplar eklemek için birçok strateji geliştirdiler. Bazı yaklaşımlar doğrudan halkaya yeni gruplar getirirken, diğerleri ara maddeler aracılığıyla geçici yapısal değişiklikler içerir. Bununla birlikte, indol halkasındaki C5 karbon gibi spesifik konumların değiştirilmesi, düşük reaktivitesi nedeniyle bir zorluk olmaya devam etmektedir.
Yakın tarihli bir çalışmada, Japonya, Chiba Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, istenen ürünü%91’e kadar verimle üreten nispeten ucuz bir bakır bazlı katalizör kullanarak indolün C5 pozisyonuna seçici olarak bir alkil grubunu seçici olarak bağlamak için bir yöntem bildirmişlerdir. Bu yöntem, özellikle ilaç gelişiminde değerli olabilecek Indol’leri değiştirmek için daha uygun fiyatlı ve ölçeklenebilir bir yaklaşım sunar.
Doçent Shingo Harada liderliğindeki çalışma, Bay Tomohiro Isono, B.Pharm., Bayan Mai Yanagawa, M.Pharm. Ve Chiba Üniversitesi’nde Farmasötik Bilimler Enstitüsü’nden Profesör Tetsuhiro Nemoto’yu içeriyordu ve dergide çevrimiçi olarak yayınlandı. Kimyasal bilim 15 Temmuz 2025’te.
Dr. Harada, “Bakır kataliz altında indollerin doğrudan, regioselektif bir C5-H fonksiyonelleştirme reaksiyonu geliştirdik. Elde edilen bileşikler, biyolojik olarak önemli bileşikler yapmak için bu yaklaşımın yararlılığını vurgulayarak doğal indol alkaloidlerinde ve ilaç moleküllerinde yaygın olarak bulunan yapısal özellikler içeriyor” diyor.
Reaksiyon, yeni karbon-karbon bağları oluşturabilen yüksek reaktif karbon türleri olan karbenler kullanır. Daha önceki bir çalışmada, ekip, 3 pozisyona yerleştirilen doymamış enone grupları tarafından yönlendirilen indolün C4 pozisyonuna grupları takmak için rodyum bazlı karbenler kullandı. Bu çalışmada benzer bir strateji kullandılar, ancak bunun yerine C5 pozisyonunu hedeflemek için reaksiyon koşullarını değiştirdiler.
Reaksiyonu, karben kaynağı olarak dimetil a-diazomalonatlar ve katalizörler olarak farklı rodyum, bakır ve gümüş tuz kombinasyonları ile birlikte bir model bileşiği, N-Benzil indolü kullanarak test ettiler. Başlangıçta, istenen C5 fonksiyonelleştirilmiş ürün sadece küçük miktarlarda oluştu ve verim%18’e kadar. Bununla birlikte, bakır ve gümüş tuzların (Cu (OAC) bir kombinasyonunu kullandıklarında2·H2O ve AGSBF6), verim%62’ye yükseldi. Çözücü hacmini ayarlamak ve konsantrasyonu arttırmak gibi daha fazla optimizasyon gerçekleştirdikten sonra verimi%77’ye yükselttiler.
Reaksiyonun, çok çeşitli indollerle çalışarak çok yönlü olduğu kanıtlandı. Enone grubu 3 pozisyonda bir benzoil grubu ile değiştirildiğinde, verim%91’e yükseldi. Metoksibenzil, alil ve fenil grupları gibi diğer ikame edicileri taşıyan indollerle de başarılı reaksiyonlar gözlenmiştir ve yapısal olarak çeşitli moleküllerin sentezinin kapısını açmıştır.
Reaksiyon mekanizmasını ortaya çıkarmak için ekip, karbenin doğrudan C5’e reaksiyona girmediğini gösteren kuantum kimyasal hesaplamaları gerçekleştirdi. Bunun yerine, önce C4 pozisyonunda bir bağ oluşturur ve gerilmiş üç üyeli bir halka oluşturur. Bu ara ürün daha sonra yeniden düzenler, yeni bağı C5 pozisyonuna kaydırır. Bakır katalizörü, ara maddeyi stabilize ederek ve yeniden düzenleme için enerji bariyerini düşürerek bu yolu mümkün kılmakta kritik bir rol oynar.
Bu bakır katalizli strateji, biyolojik olarak aktif indol bazlı ajanlara yakından benzeyen bileşikler üreterek C5 pozisyonundaki indolleri değiştirmek için güvenilir ve uygun maliyetli bir yaklaşım sunar. Harada, yöntemin ilaç keşfi potansiyelini, “Hemen önemli bir değişime neden olmasa da, ilaç keşfinde istikrarlı bir ilerlemeyi teşvik edebilir ve bu da küçük ama faydalı uzun vadeli bir etkiye yol açabilir.”
Ekip, bir gün spesifik hastalıkların tedavisine katkıda bulunabilecek indol bazlı moleküller oluşturmak için daha seçici ve etkili stratejiler geliştirmek için diğer metal-karben reaksiyonlarını araştırmaya devam ediyor.
