Bazı insanlar beyinlerinde Alzheimer hastalığının belirtilerini göstermesine rağmen demans geliştirmezler ve biz bunun nedenini anlamaya başlıyoruz.
Alzheimer hastalığıyla ilişkili plaklar ve düğümler genellikle yıkıcı semptomlara neden olur, ancak bazı insanlar bunlara karşı dirençli gibi görünmektedir.
Bazı insanlar, Alzheimer’a bağlı beyin değişikliklerini, hastalığın hafıza kaybı gibi semptomlarını yaşamadan da geliştirebilirler. Bunun neden oluştuğunu tam olarak bilmiyoruz, ancak son zamanlarda yapılan iki çalışma bizi bir cevaba yaklaştırıyor; bilim insanları bu insanların beyinlerinde, onları bilişsel gerilemeden koruyabilecek olağandışı değişiklikler olduğunu ortaya koyuyor.
Alzheimer hastalığında, beyinde amiloid plakları ve tau düğümleri olarak bilinen yanlış katlanmış protein kümeleri oluşur ve bunun bilişsel gerilemeye neden olduğu yaygın olarak düşünülmektedir. Ancak bu özelliklere sahip olan herkes, dayanıklılık olarak bilinen bir fenomeni yaşamaz. 2022’de Hollanda’daki Amsterdam Üniversitesi Tıp Merkezi’nden Henne Holstege ve meslektaşları, bazı asırlık kişilerin bu plaklara ve düğümlere rağmen iyi bilişe sahip olduklarını keşfetti.
Şimdi o ve meslektaşları bunun nedenini daha iyi anlamak için başka bir çalışma yürüttüler. Ekip, yaşları 50 ile 99 arasında değişen, 88’ine Alzheimer tanısı konmuş ve 53’ü öldüklerinde herhangi bir hastalık belirtisi göstermeyen 190 ölen bireyin beynini analiz etti. Geriye kalan 49 katılımcı, Alzheimer ya da başka bir demans türü olmayan asırlık kişilerdi; ancak 18’i, ölümlerinden bir yıl önce yapılan bir testte bilişsel bozukluk belirtileri göstermişti.
Araştırmacılar, Alzheimer hastalığında amiloid plakların ve tau düğümlerinin birlikte ortaya çıktığı ilk bölgelerden biri olan orta temporal girus adı verilen beyin bölgesine odaklandılar. Asırlık insanlardan oluşan 18 kişilik bir grubun (bunlardan sekizi herhangi bir bilişsel bozukluk göstermiyor) amiloid plak düzeylerinin Alzheimer tanısı alan kişilerle kıyaslanabilir düzeyde olduğunu, ancak tau düzeylerinin 50 ila 99 yaşları arasında bu rahatsızlık olmadan ölenlerinkiyle benzer olduğunu buldular. Holstege, bunun, tau birikimini önlemenin Alzheimer’ın dayanıklılığı için anahtar olduğunu gösterdiğini söylüyor.
Ancak amiloid plaklar hala bilişsel gerilemeyle ilişkilidir. Holstege bunun nedeninin tau’nun beyinde birikmesine zemin hazırlayarak Alzheimer semptomlarına yol açması olduğuna inanıyor. Bununla birlikte, amiloid plaklara sahip olmak ve hiçbir zaman önemli tau yumakları geliştirmemek mümkündür. “Amiloid olmadan tau’nun yayıldığını görmüyoruz” diyor.
Araştırmacılar grubun beynindeki yaklaşık 3500 proteini incelediklerinde bunun daha fazla kanıtını buldular. Bu proteinlerden yalnızca beşi, amiloid plaklarının bolluğuyla önemli ölçüde ilişkiliyken, yaklaşık 670’i tau yumaklarının bolluğuyla ilişkilendirildi. Bu 670 proteinin çoğu, atık ürünlerin parçalanması da dahil olmak üzere hücre büyümesinde, iletişimde ve metabolizmada rol oynar. Holstege, “Amiloid ile bazı şeyler (beyinde) değişir, ancak tau ile her şey değişir” diyor.
Araştırmacılar, amiloid plakları yüksek olan 18 asırlık insanda tau’ya odaklandıklarında, 13’ünde önemli ölçüde tau yayılımı olduğunu ve orta temporal girus boyunca düğümlerin ortaya çıktığını keşfettiler. Her ne kadar bu yayılma modeli Alzheimer’da görülene benzese de, bu bireylerdeki genel tau miktarı düşük kaldı.
Holstege, bu ayrımın çok önemli olduğunu söylüyor. Alzheimer hastalığı kısmen tau’nun beyinde ne kadar geniş bir alana yayıldığına bağlı olarak teşhis ediliyor, ancak bu bulgular bilişsel gerilemeye neden olan şeyin tau’nun yayılması değil, birikmesi olduğunu gösteriyor. Holstege, “Yayılmanın mutlaka bolluk anlamına gelmediğini gerçekten anlamalıyız” diyor.
İkinci çalışmada, Seattle’daki Washington Üniversitesi’nden Katherine Prater ve meslektaşları, ölen 33 kişinin beynini analiz etti: 10’una Alzheimer teşhisi konuldu, 10’unda bu duruma dair hiçbir belirti yoktu ve 13’ünün dirençli olduğu değerlendirildi. Bu bireylerin çoğu öldüklerinde 80 yaşın üzerindeydi ve hepsi ölümden bir yıldan az bir süre önce bilişsel değerlendirmeyi tamamlamıştı.
Önceki çalışmaya paralel olarak ekip, Alzheimer dirençli kişilerin beyinlerinde tau’nun yayıldığını ancak birikmediğini buldu. Bunun nasıl olabileceği belli değil ancak Prater, cevabın bir kısmının mikrogliada olabileceğine inanıyor. Bunlar beyin için uzmanlaşmış bağışıklık hücreleridir ve Alzheimer’da çok yaygın olan inflamasyonun düzenlenmesinde, nöronların korunmasında ve plaklar ve düğümler de dahil olmak üzere kalıntıların temizlenmesinde önemli bir rol oynar.
Önceki araştırmalar, mikrogliaların Alzheimer hastalığında işlevsiz hale geldiğini ve potansiyel olarak nörodejenerasyona katkıda bulunduğunu gösteriyor. Holstege, ekibin mikrogliaları analiz edemediğini çünkü “diğer hücrelerle karşılaştırıldığında beyinde oldukça nadir olduklarını” söylüyor. “Fakat onların da işin içinde olduğu açık.”
Prater ve meslektaşları ayrıca kendi gruplarının mikroglialarını, özellikle de dorsolateral prefrontal kortekstekileri genetik olarak analiz ettiler. Bu beyin bölgesi planlama, karar verme ve problem çözme gibi karmaşık görevleri yönetmek için kritik öneme sahiptir. Alzheimer hastalığında da küçülür ve bozulur.
Araştırmacılar, dirençli bireylerden elde edilen mikrogliaların, protein yapımına yönelik genetik talimatlar olan haberci RNA’nın taşınmasıyla ilgili genlerde, Alzheimer hastalarına kıyasla daha fazla aktivite gösterdiğini buldu. Bu, hücrelerin aktif olarak bu talimatları proteinlerin yapıldığı yere taşıdığını gösteriyor. Dirençli bireylerdeki bu genlerdeki aktivite, Alzheimer hastalığı olmayan kişilerde görülen aktiviteyle aynı düzeydeydi; bu durum, bunun, bu durumda ters giden süreçlerden biri olduğunu akla getiriyor.
Bu bulguları geçen yıl San Diego, California’daki Sinirbilim Derneği toplantısında sunan Prater, “Bu süreç kesintiye uğrarsa bunun hücreler için gerçekten kötü olduğunu biliyoruz” diyor. Ancak bunun Alzheimer’ın dayanıklılığıyla nasıl bir ilişkisi olabileceğini henüz bilmediğimizi söylüyor.
Dayanıklı bireylerden elde edilen mikroglialar, Alzheimer hastalarına kıyasla enerjinin metabolize edilmesiyle ilgili genlerde aktivitede azalma gösterdi. Prater, bu aktivitenin, bu rahatsızlığı olmayan kişilerde görülen aktiviteye benzer olduğunu ve mikrogliaların Alzheimer’da daha fazla enerji kullandığını, potansiyel olarak daha iltihaplı olduklarından kaynaklandığını söylüyor. Beyin iltihabının nöronlar arasındaki bağlantıları bozduğu ve hücre ölümüne katkıda bulunduğu göz önüne alındığında bu mantıklıdır.
Prater, “Bu iki çalışma da insan beyninin tau yükünü hafifletecek yollara sahip olduğunu gösteriyor” diyor. Bunun nasıl olduğunu anlamak, Alzheimer’ın başlangıcını ve ilerlemesini yavaşlatmak yerine onu önleyebilecek yeni tedavilere yol açabilir. “Henüz tedaviye yakın olmadığımız kesin, ancak biyolojinin bize umut (ve) umut olduğunu gösterdiğini düşünüyorum” diyor.
