Kanser hücreleri oldukça cesur ve zekidir – büyümelerini beslemek, vücutta yayılmak ve kendi hayatta kalmalarını sağlamak için hücresel hayatta kalma ve iyileşme süreçlerini ele geçirirler. Hücreleri strese karşı koruyan katlanmamış protein yanıtı, bu tür hoşgörülü bir mekanizmadır. Anahtar düzenleyicilerinden biri olan Inositol istenen enzim 1 (IRE1), kansere karşı tedaviler ve çeşitli diğer şiddetli hastalıklar geliştirmek için umut verici bir hedef olarak ortaya çıkmıştır.
Şimdi, Peng Wu liderliğindeki Dortmund’daki Max Planck Moleküler Fizyoloji Enstitüsü’nde bir araştırma ekibi, mevcut inhibitörlerden farklı bir mekanizma yoluyla IRE1’i inhibe eden yeni bir madde geliştirdi. Bu, kanser ve diğer insan hastalıklarını tedavi etmek için yeni terapötik yollar açabilir. Çalışma şurada yayınlandı Doğa İletişimi.
Çamaşırlar hala geri alındı, bisikletin sabitlenmesi gerekiyor ve faturalara henüz ödenmedi. Bitmemiş görevler strese neden olur. Aynı prensip hücrelerimiz için de geçerlidir. Çok fazla protein yanlış veya hatta yanlış katlandığında, işlevlerini yerine getiremezler ve hücre stresli hale gelir.
Bu tür stresle başa çıkmak için hücreler katlanmamış protein tepkisini (UPR) geliştirmiştir. Bir kez, hücredeki protein üreten organel olan endoplazmik retikulumdaki stresle aktive edildiğinde, uygun protein katlamasını geri kazanmak için koruyucu mekanizmaların bir kaskadı tetiklenir.
En önemli UPR dönüştürücülerden biri, ER zarına gömülü bir protein olan IRE1’dir. IRE1, bağışıklık, metabolik ve nörodejeneratif bozukluklar ve kanser dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıklarda yer alır ve bu nedenle ilgili bir terapötik hedef haline gelmiştir.
Kanser hücreleri sürekli stres altında yaşar –
Tümörler genellikle “asla iyileşmeyen yaralar” olarak tanımlanır. Bunun nedeni, kanser hücrelerinin asidik, hipoksik ve besin maddesinden mahrum kalan toksik bir ortam yaratmasıdır. Bu karşı üretken görünse de, aslında akıllı bir stratejidir: düşmanca koşullar, tümör büyümesini ve hayatta kalmayı desteklemek için kaçırılmış ve yeniden tasarlanmış evrimsel hayatta kalma yollarını aktive eder.
Peng Wu, “IRE1 yoluyla UPR’nin aktivasyonunun, lösemi, glioblastom, miyelom, meme ve kolon kanseri gibi çoğu kanserin gelişmesine ve ilerlemesine katkıda bulunduğu iyi bilinmektedir. Yüksek IRE1 aktivitesi de giderek daha zayıf prognoz ile ilişkilidir” diyor.
Son on yılda, UPR’nin sinyal proteinleri yeni kanser tedavilerinin geliştirilmesi için cazip hedefler haline gelmiştir ve artık ilaç benzeri moleküllerin büyüyen bir araç kutusu mevcuttur. Bununla birlikte, bu bileşiklerin çoğunun sınırlamaları vardır.
Yeni bir engelleyici mekanizma – burada bağlama, orada inhibe
Wu’nun grubu şimdi benzersiz bir inhibisyon moduna sahip yüksek potensli bir IRE1 inhibitörü geliştirdi. İlk olarak, araştırmacılar potansiyel IRE1 inhibitörlerinin etkisini değerlendirmek için sağlam bir test geliştirdiler. Bu tahlil kullanarak, kimyasal olarak çeşitli bileşiklerden oluşan bir kütüphaneyi taradılar ve indol bazlı iskeleleri özellikle umut verici “isabetler” olarak tanımladılar.
Sistematik yapısal optimizasyon, daha sonra biyokimyasal, biyofiziksel olarak ve IRE1 ile etkileşimi ile karakterize edilen bir kurşun bileşiği verdi. Bu, benzersiz inhibisyon modunu ortaya çıkardı: iki katalitik bölgeden birini (kinaz veya RNaz alanı) ona bağlanarak inhibe etmek yerine, bileşik kinaz cebine bağlanır ve bu etkileşim yoluyla UPR’yi yönlendiren RNaz aktivitesini allosterik olarak bastırır. Başka bir deyişle, bileşik “buraya bağlanır, ancak orada inhibe eder.”
Yeni terapötik fırsatlar
Katlanmamış protein yanıtı hakkındaki anlayışımız son birkaç on yılda sürekli olarak gelişmiştir ve bu süreci hedefleyen ilk ilaç benzeri moleküller klinik öncesi hastalık modellerinde umut vaat etmiştir. Yine de mevcut ajanların çoğu kötü farmakokinetikten muzdariptir ve önemli yan etkilere neden olur – özellikle pankreas toksisitesi.
Bu bileşiklerdeki bazı reaktif kısımların IRE1 aktivitesi ile ilgisi olmayan hücresel süreçlere müdahale ettiğinden şüphelenilmektedir. Ayrıca, bazı inhibitör mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
Wu, “Bizim gibi, eylem mekanizmasını açıkça gösteren yapısal ve fonksiyonel çalışmalar çok değerlidir ve yeni nesil IRE1 inhibitörlerinin gelişimini hızlandıracaktır” diyor Wu. Bu tür bileşikler, kanserle mücadeleye hangi yaklaşımın klinik uygulamada en uygun olduğunu ve insanlarda hangi hastalıkların katlanmamış protein tepkisini hedefleyerek en etkili şekilde tedavi edilebileceğini belirlemek için araştırma araçları olarak da hizmet edebilir.
