Penn liderliğindeki araştırmacılar ölümcül bir mantarın güçlü bir kanserle mücadele bileşiğine dönüştürdüler. Antik mezarların kazılarındaki ölümlerle bağlantılı toksik bir mahsul mantar olan Aspergillus flavus’tan yeni bir molekül sınıfı izole ettikten sonra, araştırmacılar kimyasalları değiştirdi ve lösemi hücrelerine karşı test etti. Sonuç? FDA onaylı ilaçlara rakip olan ve daha fazla mantar ilaçlarının keşfinde yeni sınırlar açan umut verici bir kanser öldürücü bileşik.
Kimyasal ve Biyomoleküler Mühendislik (CBE) ve biyomühendislik alanında (BE) başkanlık Penn Compact Doçenti Sherry Gao ve yeni bir makalenin kıdemli yazarı Sherry Gao, “Mantar bize penisilin verdi” diyor. Doğa Kimyasal Biyolojisi Bulgular üzerinde. “Bu sonuçlar, doğal ürünlerden elde edilen daha fazla ilacın bulunduğunu göstermektedir.”
Lanetten tedaviye
Sarı sporları olarak adlandırılan Aspergillus flavus, uzun zamandır mikrobiyal bir kötü adam oldu. Arkeologlar 1920’lerde King Tutankhamun’un mezarını açtıktan sonra, kazı ekibi arasında bir dizi zamansız ölüm, bir Firavun lanetinin söylentilerini körükledi. Onlarca yıl sonra, doktorlar binlerce yıl boyunca uykuda olan mantar sporlarının rol oynayabileceğini teorize etti.
1970’lerde, bir düzine bilim adamı Polonya’da Casimir IV mezarına girdi. Haftalar içinde 10 tanesi öldü. Daha sonra yapılan araştırmalar, toksinlerin özellikle bağışıklık sistemleri olan kişilerde akciğer enfeksiyonlarına yol açabilen A. flavus içerdiğini ortaya koydu.
Şimdi, aynı mantar umut verici yeni bir kanser tedavisinin beklenmedik kaynağıdır.
Nadir bir mantar bulgusu
Söz konusu tedavi, bir kumaş parçasındaki “RIP” gibi telaffuz edilen ribozomal olarak sentezlenmiş ve translasyon sonrası modifiye edilmiş peptitler veya RIPP’lerin bir sınıfıdır. İsim, bileşiğin nasıl üretildiğini-proteinleri yapan küçük bir hücresel yapı olan ribozom ile-ve daha sonra, bu durumda kanser öldürme özelliklerini arttırmak için modifiye edildiğini ifade eder.
CBE’de doktora sonrası bir adam ve makalenin ilk yazarı olan Qiuyue Nie, “Bu kimyasalları arındırmak zor” diyor. Bakterilerde binlerce Ripp tespit edilirken, mantarlarda sadece bir avuç bulunmuştur. Kısmen, bunun nedeni geçmiş araştırmacıların mantar ripp’lerini ribosomal olmayan peptitler olarak yanlış tanımlamaları ve mantarların molekülleri nasıl yarattığını çok az anlamamıştır.
“Bu bileşiklerin sentezi karmaşıktır.” “Ama onlara bu olağanüstü biyoaktiviteyi veren şey de bu.”
Kimyasallar için avlanma
Daha fazla fungal rips bulmak için, araştırmacılar ilk olarak bir düzine Aspergillus suşunu taradılar, bu da önceki araştırmaların daha fazla kimyasal içerebileceğini öne sürdü.
Bu suşlar tarafından üretilen kimyasalları bilinen RIPP yapı taşlarıyla karşılaştırarak, araştırmacılar A. flavus’u daha fazla çalışma için umut verici bir aday olarak tanımladılar.
Genetik analiz, A. flavus’ta mantar ripps kaynağı olarak belirli bir proteine işaret etti. Araştırmacılar bu proteini oluşturan genleri kapattıklarında, RIPP’lerin varlığını gösteren kimyasal belirteçler de kayboldu.
Bu yeni yaklaşım – metabolik ve genetik bilgiyi göstermek – sadece A. flavus’taki mantar ripps kaynağını tespit etmedi, ancak gelecekte daha fazla mantar ripps bulmak için kullanılabilir.
Güçlü yeni bir ilaç
Dört farklı Ripps’i arındırdıktan sonra, araştırmacılar moleküllerin birbirine kenetlenen halkaların benzersiz bir yapısını paylaştığını buldular. Araştırmacılar, bulundukları mantardan sonra daha önce hiç tanımlanmamış olan bu molekülleri adlandırdılar: asperigimisinler.
Hiçbir modifikasyon olmasa bile, insan kanseri hücreleri ile karıştırıldığında, asperigimisin tıbbi potansiyel gösterdi: dört varyanttan ikisinin lösemi hücrelerine karşı güçlü etkileri vardı.
Araştırmacıların bir lipit veya yağ molekülü ekledikleri, aynı zamanda gelişen arıları besleyen, aynı zamanda lösemiyi tedavi etmek için onlarca yıldır kullanılan iki FDA onaylı ilaç olan sitarabin ve daunorubisin, gerçekleştirilen arıları besleyen bir başka varyant.
Hücre giriş kodunu kırmak
Lipidlerin neden asperigimisin gücünü arttırdığını anlamak için, araştırmacılar seçici olarak lösemi hücrelerinde genleri açıp kapattı. Bir gen, SLC46A3, asperigimisinlerin lösemi hücrelerine yeterli sayıda girmesine izin vermede kritik olduğunu kanıtladı.
Bu gen, malzemelerin insan hücrelerine giren yabancı maddeler toplayan küçük keseler olan lizozomlardan çıkmasına yardımcı olur. “Bu gen bir ağ geçidi gibi davranıyor,” diyor Nie. “Sadece asperigimisinlerin hücrelere girmesine yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda diğer ‘siklik peptitlerin’ aynısını yapmasını da sağlayabilir.”
Asperigimisinler gibi, bu kimyasalların tıbbi özellikleri vardır – 2000 yılından bu yana, kanser ve lupus gibi çeşitli hastalıkları tedavi etmek için 2000 yılından bu yana klinik onay almıştır – ancak birçoğunun hücreleri yeterli miktarda girmek için modifikasyona ihtiyacı vardır.
NIE, “Lipidlerin bu genin kimyasalları hücrelere nasıl taşıdığını etkileyebileceğini bilmek bize ilaç gelişimi için başka bir araç veriyor” diyor.
Hücre Bölümü’nü bozan
Araştırmacılar, daha ileri deneyler yoluyla, asperigimisinlerin muhtemelen hücre bölünmesi sürecini bozduğunu buldular. “Kanser hücreleri kontrolsüz bir şekilde bölünüyor,” diyor Gao. “Bu bileşikler, hücre bölünmesi için gerekli olan mikrotübül oluşumunu engeller.”
Özellikle, bileşiklerin meme, karaciğer veya akciğer kanseri hücreleri – veya bir dizi bakteri ve mantar – asperigimisinlerin yıkıcı etkilerinin belirli hücre türlerine özgü olduğunu, gelecekteki herhangi bir ilaç için kritik bir özellik olduğunu gösterdi.
Gelecek Talimatlar
Araştırmacılar, asperigimisinlerin tıbbi potansiyelini göstermenin yanı sıra, diğer mantarlardaki benzer gen kümelerini belirlediler, bu da daha fazla mantar ripps keşfedileceğini düşündürmektedir. Nie, “Sadece birkaçı bulunmuş olsa da, neredeyse hepsinin güçlü biyoaktivitesi var” diyor. “Bu muazzam potansiyele sahip keşfedilmemiş bir bölge.”
Bir sonraki adım, bir gün insan klinik çalışmalarına geçme umuduyla hayvan modellerinde asperigimisinleri test etmektir. “Doğa bize bu inanılmaz eczaneyi verdi,” diyor Gao. “Sırlarını ortaya çıkarmak bize kalmış. Mühendisler olarak, keşfetmeye, doğadan öğrenmeye ve bu bilgiyi daha iyi çözümler tasarlamak için kullanmaya devam etmekten heyecan duyuyoruz.”
