St. Louis’deki Washington Üniversitesi Sanat ve Bilimler Araştırmacılarının liderliğindeki kimyager, biyolog ve mikrobiyolog ekibi, bir antimalaryal ilacı değiştirmenin ve bunu güçlü bir antibiyotiğe dönüştürmenin bir yolunu buldu, bu da 20 yıldan fazla bir sürede yapımında bir projenin bir parçası. Önemli olarak, yeni antibiyotik, bakterilerin diğer ilaçlara dirençli hale gelmek için geliştiği hilelere büyük ölçüde dayanıklı olmalıdır.
Sanat ve Bilimler Kimya Doçenti Timothy Wencewicz, “Antibiyotik direnci tıptaki en büyük sorunlardan biridir” dedi. Diyerek şöyle devam etti: “Bu, yeni bir ilaca uzun bir yolculukta sadece bir adım, ancak konseptimizin işe yaradığını kanıtladık.”
Bulgular şurada yayınlandı ACS bulaşıcı hastalıklar. Çalışmanın baş yazarı John Georgiades, AB ’24, Wencewicz’in laboratuvarında lisans yaparken projeyi devralan Princeton Üniversitesi’nde yüksek lisans öğrencisi. Diğer ortak yazarlar arasında Biyoloji alanında Spencer T. Olin Profesörü Joseph Jez; Tıp Fakültesi’nde moleküler mikrobiyoloji profesörü Christina Stallings; ve Güneydoğu Missouri Eyalet Üniversitesi’nde profesör emeritus Bruce Hathaway.
Wencewicz, antibiyotiklere yeni bir yaklaşıma çok ihtiyaç duyulduğunu, çünkü birçok yaygın ilacın yumruklarını kaybettiğini söyledi. Sülfametoksazol ve trimetoprim ilaçlarının bir kombinasyonu olan Bactrim’e işaret ediyor. Genellikle kulak enfeksiyonlarını ve idrar yolu enfeksiyonlarını tedavi etmek için reçete edilen Bactrim, bir bakterilerin hızlı büyüyen mikroplar için önemli bir besin olan folat üretme yeteneğini bloke eder.
Wencewicz, “O kadar sık reçete edildi ki direnç artık çok yaygın.” Dedi. “Uzun zamandır insanlar Bactrim’in yerini alacak ve buradan nereye gideceğimizi düşünüyorlar.”
Bütün kumaştan yeni antibiyotikler yaratmak yerine, Georgiades, Wencewicz ve ekibi, sıtmayı tedavi etmek için kullanılan mevcut bir ilaç olan Cycloguanil’i ayarlamak için kimya kullandılar. Wencewicz, “Zaten FDA onaylı bir ilaca yeni bir hayat vermenin kaygan bir yolu.” Dedi.
Bactrim gibi, sikloguanil de organizmaların folat üretmek için ihtiyaç duyduğu enzimleri engelleyerek çalışır. Milyonlarca insanı onlarca yıl boyunca sıtmadan kurtardı, ancak bakteriyel hücreleri çevreleyen zarlara nüfuz etmenin bir yolu olmadığı için bakterilere karşı işe yaramazdı.
Birçok denemeden sonra, araştırmacılar bakteriyel zarın kapısını açan sikloguanil’e çeşitli kimyasal anahtarlar ekleyebildiler. Yeni bileşikler hücrenin iç işleyişine ulaştığında, bakterilerin folat üretmek için ihtiyaç duyduğu enzimlere iki yönlü bir saldırı düzenlediler.
Wencewicz, “Çift aksiyonlu antibiyotikler, sadece bir yaklaşım benimseyen ilaçlardan çok daha etkili olma eğilimindedir.” Dedi. Bakteriler, saldırının bir kısmına karşı direnç geliştirebilir, ancak her ikisini de aynı anda durdurmanın bir yolunu bulamazlar.
Yeni bileşiğin, bakteriyel enfeksiyonların en yaygın nedenlerinden ikisi olan Escherichia coli ve Staphylococcus aureus da dahil olmak üzere çok çeşitli bakterilere karşı etkili olduğu kanıtlandı. Bactrim ve folatı hedefleyen diğer mevcut ilaçların aksine, yeni bileşiklerin bazıları, genellikle zayıf bağışıklık sistemleri olan insanları enfekte eden bir patojen olan Pseudomonas aeruginosa’ya karşı güç gösterdi.
Birkaç bileşik laboratuvarda umut vaat etse de, Wencewicz görevi gerçekten tamamlamak için daha derine inmek zorunda olduğunu biliyordu. “Bu bileşiklerin nasıl moleküler düzeyde çalıştığını anlamamız gerekiyordu” dedi. “John Georgiades burada devreye girdi.”
Washu’da geçirdiği süre boyunca bir Beckman bilgini ve bir Goldwater bilgini olan Georgiades, kimyasal anahtarların yapılarını belirlemek için X-ışını kristalografisi kullanmak için çalıştı-antibakteriyel potansiyellerini anlamada önemli bir adım. Georgiades, “En potansiyelini gösteren ve mekanizmalarını araştırmak için gerçekten delinmiş birkaç bileşik seçtik.” Dedi.
Gürcüler ayrıca, yeni bileşiğin, kistik fibrozlu bireylerde akciğer enfeksiyonlarına ve diğer hastalıklara neden olabilecek özellikle tedavi edilmesi zor bir organizma olan Mycobacterium apsesusuna karşı etkili olduğunu göstermek için Stallings ile işbirliği yaptı.
Georgiades, “Washu’daki işbirlikçi atmosfer bu projeyi mümkün kıldı.” Dedi. Diyerek şöyle devam etti: “Bu makalede birkaç kurumdan 20’den fazla kişi var ve hepsi bir rol oynadı.”
Wencewicz’in projedeki rolü, Güneydoğu Missouri Eyalet Üniversitesi’nde lisans olarak zamanına kadar uzanıyor. 1980’lerin başında doktora sonrası araştırmacı olarak kendi günlerinden beri antibiyotik bileşikleri ile uğraşan bir kimyager olan Hathaway ile tanıştı. Şimdi Semo’da bir kimya profesörü olan Hathaway, bu antibiyotik gelişiminin temelini attı.
Hathaway, “Bu çalışma, profesyonel kariyerimin başında başlayan işte yeni bir çığır açıyor.” Dedi. “Emekli olduğum için, bazı açılardan, bu benim taçlandırma başarım. Tim’e ve bu araştırma çizgisinin vaadini gören ve bir sonraki seviyeye getiren herkese çok minnettarım.”
Wencewicz ve Hathaway arasındaki işbirliği birkaç kurumu ve yaklaşık yirmi yılı kapsıyordu. Mevcut ilaçların bakteriyel membranlara nüfuz etmesine yardımcı olmak için doğru kimyasal tuşları bulmaya kararlıydı. Sonunda Wencewicz, kariyeri onu Notre Dame Üniversitesi, Harvard ve sonunda Washu’ya götürürken yanında taşıdığı bir aday bileşik koleksiyonu topladı.
Wencewicz, “Antibiyotikler farmasötik endüstrisinin omurgasıydı, ama şimdi bir çeşit yetim ilaç sınıfı.” Dedi. “Akademisyenler olarak içeri girebilir, risk alabilir ve yeni atılımlar sağlayacak bilgi tabanını oluşturabiliriz.”
