Şimdiye kadar, kanserleri öldürmek üzere tasarlanan ve CAR T hücreleri olarak bilinen bağışıklık hücreleri, katı kanserlere karşı pek işe yaramadı; ancak fareler üzerinde yapılan bir araştırma, bu durumun yakında değişebileceğini öne sürüyor.
Tümör hücrelerini tedavi eden CAR T hücresi terapisinin bir örneği
CAR T hücreleri olarak bilinen kanserli hücreleri öldürmek üzere genetiği değiştirilmiş bağışıklık hücreleri, lösemi gibi kan kanserlerinin tedavisini değiştirdi, ancak katı tümörlere karşı büyük ölçüde etkisiz olduğu kanıtlandı. Ancak şimdi, “silah haline getirilmiş” CAR T hücreleri farelerde büyük katı prostat tümörlerini yok etti ve bu yaklaşımın insanlarda her türlü kansere karşı işe yarayacağına dair umutları artırdı.
Imperial College London’dan Jun Ishihara, “Tümörler tamamen yok olmuştu” diyor. Bir hayvan araştırmasında bu tür sonuçlara ilk kez ulaşıldığını söylüyor.
Bağışıklık sistemimiz birçok kanseri sorun haline gelmeden önce öldürür. Kanser hücrelerinin yüzeyindeki mutant proteinler yabancı olarak algılanır ve onları yok etmek için T hücreleri adı verilen bağışıklık hücreleri gönderilir. Bunlar dokunarak avlanıyor ve yüzeylerindeki, tıpkı antikorlar gibi, mutant proteinlere bağlanan reseptör proteinlerini kullanarak kanserli hücreleri tanımlıyor.
Ne yazık ki tüm kanserler bir bağışıklık tepkisine neden olmuyor, ancak biyologlar 1980’lerde T hücrelerini hedef alacak şekilde genetik olarak değiştirmenin mümkün olabileceğini fark ettiler. Bu, kimerik antijen reseptörü olarak bilinen yapay bir reseptör proteini için bir gen eklenerek yapılır; dolayısıyla CAR T adı verilir.
CAR T hücrelerinin ciddi yan etkileri olabilir ve herkeste işe yaramayabilir, ancak bazı insanlarda kan kanserlerini etkili bir şekilde iyileştirmişlerdir ve sürekli olarak geliştirilmektedir. Özellikle CRISPR gen düzenlemesinin ortaya çıkışı, CAR T hücrelerinde onları daha etkili hale getirecek ek modifikasyonların yapılmasını çok daha kolay hale getirdi.
Ancak tüm bu gelişmelere rağmen CAR T hücreleri katı tümör oluşturan kanserlerin büyük çoğunluğuna karşı başarısız oldu. İki ana sorun var. İlk olarak, katı tümörlerdeki hücreler tipik olarak oldukça çeşitlidir ve hepsinin yüzeyinde aynı mutant protein yoktur. İkincisi, katı tümörler, örneğin “bana saldırmayın” diyen sinyaller üreterek bağışıklık saldırılarını engellemede iyidir.
Bu nedenle araştırmacılar, CAR T hücrelerini, interlökin 12 gibi güçlü bağışıklık uyarıcı proteinler üretmelerini sağlayarak silahlandırmayı denediler. Ancak bu tedavilerin, bağışıklık tepkisini birçok sağlıklı dokuya zarar verecek kadar güçlü hale getirerek çok güçlü olduğu kanıtlandı.
Şimdi Ishihara ve meslektaşları interlökin 12’yi tümörlerde lokalize etmenin bir yolunu buldular. İlk önce interlökini kollajene bağlanan bir proteinin parçasıyla birleştirdiler. Ishihara, kolajen bağlayıcı proteinin normalde iyileşmeye yardımcı olmak için yaralı kan damarlarında açığa çıkan kolajeni aradığını ancak görünen o ki tümörlerin, açığa çıkan kolajene sahip yaralara benzer olduğunu söylüyor. “Tümörlerde bol miktarda kolajen bulunur. Kollajen nedeniyle sert ve katıdırlar.”
Daha sonra ekip, CAR T hücrelerini değiştirdi, böylece bu T hücreleri bazı prostat kanserlerinde bulunan mutant bir proteine bağlandıktan sonra kaynaşmış protein üretildi. Bir kez serbest bırakıldığında, kaynaşmış protein tümörlerin içindeki kolajene bağlanmalı ve interlökin-12 kısmı etkili bir şekilde “Saldırın! Saldırın!” diye bağırarak lokalize kalmalıdır.
Testlerde tedavi, 5 fareden 4’ünde büyük prostat tümörlerini tamamen yok etti. Farelere daha sonra kanserli hücreler yeniden enjekte edildiğinde, farelerde tümör gelişmedi, bu da CAR T hücrelerinin etkili bir bağışıklık tepkisini tetiklediğini gösteriyor.
Fareler ayrıca herhangi bir ön koşullamaya ihtiyaç duymadı. Normalde kemoterapi, eklenen hücrelere “yer açmak” amacıyla CAR T hücresi tedavisinden önce kişinin mevcut bağışıklık hücrelerinden bazılarını öldürmek için kullanılır. Bunun doğurganlığı etkilemek gibi yan etkileri olabilir. Ishihara, “Aslında kemoterapiye hiç ihtiyacımız olmadığına şaşırdık” diyor. Ekibi iki yıl içinde insanlar üzerinde klinik deneylere başlamayı umuyor.
Philadelphia’daki Pennsylvania Üniversitesi’nden Steven Albelda, “Bunun klinik olarak test edilmesi gereken umut verici bir yaklaşım olduğunu düşünüyorum” diyor. Albelda, bir dizi başka grubun da interlökin 12’yi tümörlerde lokalize etme yolları üzerinde çalıştığını ve bazılarının da umut verici sonuçlar elde ettiğini söyledi.
