Çevresel stres DNA’ya zarar verdiğinde, kalp koşullarına, nörodejenerasyona ve kronik inflamasyona bağlı bir arızaların kaskadını başlatabilir. UC Riverside’da geliştirilen yeni bir kimyasal araç, bu işlemi kesintiye uğratır ve hasar hastalığa yol açmadan önce DNA’nın korunmasına yardımcı olur.
Çalışma, yayınlanan Angewandte Chemie International Editionbir hücrenin çekirdeğinde bulunan DNA’dan ayrı olan mitokondriyal DNA’ya odaklanmıştır. Nükleer DNA genetik kodun büyük çoğunluğunu içerse de, mitokondri enerji üretimi de dahil olmak üzere hücresel fonksiyonlar için gerekli olan kendi daha küçük genomlarını taşır.
Mitokondriyal DNA (mtDNA), hücre başına çoklu kopyalarda bulunur, ancak hasar meydana geldiğinde, bu kopyalar onarılmak yerine genellikle bozulur. Kontrolsüz bırakılırsa, bu bozunma doku fonksiyonunu tehlikeye atabilir ve iltihabı tetikleyebilir.
Araştırmacılar, mitokondriyal DNA’daki hasarlı bölgelere bağlanan ve bozulmasına yol açan enzimatik süreçleri bloke eden kimyasal bir prob geliştirdiler. Bu yaklaşım, hasarı onarmak yerine, mtDNA kaybını azaltır.
Projeye liderlik eden UCR kimya doçenti Linlin Zhao, “Hücrelerde onarım girişiminde bulunan yollar var,” dedi.
“Ancak bozulma, mitokondride mtDNA moleküllerinin fazlalığı nedeniyle onarımdan daha sık olur. Stratejimiz, bir sorun haline gelmeden önce kaybı durdurmaktır.”
Yeni molekül iki temel bileşen içerir: biri hasarlı DNA’yı tanıyan ve takan diğeri, özellikle mitokondriye verilmesini sağlayan, nükleer DNA’yı etkilenmemiş bırakır.
Zhao laboratuvarında doktora sonrası bir adam ve çalışmanın önde gelen yazarı Anal Jana, “Molekülü kimyasal sentezdeki uzmanlığımı ve Zhao Lab’ın DNA onarım ve mitokondri ile geniş deneyimini birleştirerek tasarladım.” Dedi.
Laboratuvar testlerinde ve canlı hücreler kullanan çalışmalarda, prob laboratuvar kaynaklı hasardan sonra mtDNA kaybını önemli ölçüde azalttı, işlenmiş gıdalarda, su ve sigara dumanında bulunan yaygın çevre kirleticileri olan nitrosaminler gibi toksik kimyasallara maruz kalmayı taklit etti.
Prob molekülü ile tedavi edilen hücrelerde, mtDNA seviyeleri daha yüksek kaldı, bu da kalp ve beyin gibi savunmasız dokularda enerji üretimini sürdürmek için kritik olabilir.
Mitokondriyal DNA kaybı, çok organ mitokondriyal tükenme sendromlarından diyabet, alzheimer, artrit ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi kronik enflamatuar durumlara kadar giderek daha fazla hastalık ile bağlantılıdır. MtDNA fragmanları mitokondriden hücrenin geri kalanına kaçtığında, bağışıklık tepkilerini aktive eden sıkıntı sinyalleri olarak hareket edebilirler.
Zhao, “Mitokondri içindeki DNA’yı koruyabilirsek, iltihaplanmaya neden olan aşağı akış sinyallerini önleyebiliriz.” Dedi.
Daha da önemlisi, araştırmacılar, kimyasal olarak etiketlenmesine rağmen, korunan DNA’nın fonksiyonel kaldığını bulmuşlardır. Zhao, “Hacimli bir kimyasal eklemenin DNA’nın düzgün çalışmasını engelleyebileceğini düşündük.” Dedi.
“Ama sürprizimize göre, hala transkripsiyonu destekleyebildi, hücreler DNA’yı RNA’ya ve daha sonra proteinlere dönüştürmek için kullandı. Bu terapötik uygulamalar için kapıyı açıyor.”
Proje, mtDNA işlemeyi yöneten hücresel mekanizmalar üzerinde iki yıldan fazla bir araştırma üzerine inşa edilmektedir. Klinik potansiyeli araştırmak için ek çalışmalara ihtiyaç duyulsa da, yeni molekül bir paradigma kaymasını temsil etmektedir.
Zhao, “Bu sadece onarmaya değil, önlemeye kimyasal bir yaklaşımdır.” Dedi. Diyerek şöyle devam etti: “Bu, genomun stres altında nasıl savunulacağını düşünmenin yeni bir yolu.”
