Yeni bir yapay zeka destekli araç, araştırmacıların bir enzimin istenen hedefe ne kadar iyi uyduğunu belirlemesine yardımcı olarak, katalizden ilaca ve üretime kadar uygulamalar için en iyi enzim ve substrat kombinasyonunu bulmalarına yardımcı olabilir.
Illinois Urbana-Champaign Üniversitesi’nde kimya ve biyomoleküler mühendislik profesörü olan Huimin Zhao liderliğindeki araştırmacılar, yeni enzim-substrat çifti verilerini ve yeni bir makine öğrenme algoritmasını kullanarak EZSpecificity’yi geliştirdi. Aracı çevrimiçi olarak ücretsiz olarak kullanıma sundular ve sonuçlarını dergide yayınladılar Doğa.
Aynı zamanda NSF Molecule Maker Laboratuvar Enstitüsü ve ABD’deki NSF iBioFoundry’nin yöneticisi olan Zhao, “Bir enzim kullanan belirli bir ürün istiyorsak, en iyi enzim ve substrat kombinasyonunu kullanmak istiyoruz” dedi. “EZSpecificity, bir enzim dizisini analiz edebilen ve ardından hangi substratın bu enzime en iyi şekilde uyabileceğini tahmin edebilen bir yapay zeka modelidir. Oldukça tamamlayıcıdır. iki yıldan fazla bir süre önce bir enzimin işlevini dizisinden tahmin etmek için geliştirdiğimiz CLEAN AI modeline.”
Enzimler moleküler reaksiyonları katalize eden büyük proteinlerdir. Substrat adı verilen hedef moleküllerin sığabileceği cep benzeri bölgeleri vardır. Bir enzim ve substratın ne kadar iyi uyum sağladığına özgüllük denir. Enzim-substrat etkileşiminin tipik benzetmesi kilit ve anahtardır: Yalnızca doğru anahtar kilidi açacaktır. Ancak Zhao, enzim fonksiyonunun o kadar basit olmadığını söyledi.
“Cep statik olmadığı için en iyi kombinasyonu bulmak zor” dedi. “Enzim aslında substratla etkileşime girdiğinde konformasyonu değiştiriyor. Bu daha çok uyarılmış bir uyumdur. Ayrıca bazı enzimler karışıktır ve farklı türde reaksiyonları katalize edebilir. Bu, tahmin etmeyi çok zorlaştırır. Bu nedenle hangi eşleşmenin en iyi şekilde çalışacağını gerçekten kanıtlayan bir makine öğrenme modeline ve deneysel verilere ihtiyacımız var.”
Diğer enzim özgüllük modelleri tanıtılmış olsa da bunların doğruluğu ve tahmin edebilecekleri enzimatik reaksiyon türleri sınırlıdır.
Zhao’nun grubu, yapay zekanın özgüllüğü tahmin etme yeteneğini geliştirmek için makine öğrenimi modelinin yararlandığı veri kümesini iyileştirmeleri ve genişletmeleri gerektiğini fark etti. Kimya ve biyomoleküler mühendislik profesörü Diwakar Shukla liderliğindeki grupla ortaklık kurdular. Shukla’nın grubu, yalnızca bir enzimin dizisi ve yapısı hakkında değil aynı zamanda çeşitli sınıflardaki enzimlerin farklı substrat türleri etrafında nasıl uyum sağladığı hakkında bilgi içeren geniş bir veri tabanı oluşturmak amacıyla farklı enzim sınıfları için yerleştirme çalışmaları gerçekleştirdi.
Shukla, “Enzimlerin substratlarıyla nasıl etkileşime girdiğini yakalayan deneyler genellikle yavaş ve karmaşıktır, bu nedenle mevcut deneysel verileri tamamlamak ve genişletmek için kapsamlı yerleştirme simülasyonları yürüttük” dedi. “Enzimler ve onların substratları arasındaki atomik düzeydeki etkileşimleri yakından inceledik. Milyonlarca yerleştirme hesaplaması, yüksek doğrulukta bir enzim özgüllüğü tahmincisi oluşturmamız için bize bulmacanın bu eksik parçasını sağladı.”
Araştırmacılar daha sonra EZSpecificity’yi mevcut lider model olan ESP ile gerçek dünya uygulamalarını taklit etmek üzere tasarlanmış dört senaryoda yan yana test etti. EZSpecificity tüm senaryolarda ESP’den daha iyi performans gösterdi. Son olarak araştırmacılar, iyi karakterize edilmemiş ancak biyoaktif moleküller yapmak için giderek daha fazla kullanılan bir sınıf olan sekiz halojenaz enzimine ve 78 substrata bakarak EZSpecificity’yi deneysel olarak doğruladılar. EZSpecificity en iyi eşleşme tahminlerinde %91,7 doğruluk elde ederken ESP yalnızca %58,3 doğruluk sergiledi.
Zhao, “Her enzim için işe yaradığını söyleyemem ama belirli enzimler için EZSpecificity’nin gerçekten çok iyi çalıştığını gösterdik” dedi. “Bu aracı başkalarının kullanımına sunmak istiyoruz, bu yüzden bir kullanıcı arayüzü geliştirdik. Araştırmacılar artık substrata ve protein dizisine girebilir ve ardından aracımızı kullanarak bu substratın iyi çalışıp çalışmayacağını tahmin edebilirler.”
Daha sonra araştırmacılar, hedef dışı etkileri olan enzimleri elemeye yardımcı olmak amacıyla, bir enzimin substrat üzerinde belirli bir bölgeyi tercih edip etmediğini gösteren enzim seçiciliğini analiz etmek için yapay zeka araçlarını genişletmeyi planlıyor. Ayrıca EZSpecificity’yi daha deneysel verilerle geliştirmeye devam etmeyi planlıyorlar.
