Hastalığın semptomların başlamasından yıllar önce beynin dışında başladığına işaret eden giderek artan kanıtlarla Alzheimer alanı tersine dönüyor. Bu, durumu önleme ve tedavi etme yaklaşımımızı tamamen yeniden düşünmemiz gerektiği anlamına gelebilir.
Beyindeki amiloid plaklar Alzheimer hastalığının belirleyici bir özelliğidir, peki ya durumun kökleri vücudun başka bir yerinde başlıyorsa?
Alzheimer hastalığı uzun süredir beyinden kaynaklanan bir hastalık olarak görülüyordu, ancak derinlemesine bir genomik analiz, hastalığın başlangıçta deri, akciğerler veya bağırsak gibi uzak organlardaki inflamasyonla tetiklenebileceğini gösteriyor; belki de kişinin hafızası zayıflamaya başlamadan onlarca yıl önce. Hastalığın bu radikal yeniden çerçevelenmesi, Alzheimer ilaçlarının bugüne kadar neden hayal kırıklığı yarattığını açıklayabilir, çünkü hastalık sürecinde çok geç etki gösterirler. Bunun yerine çabalarımızı vücudun diğer bölgelerindeki iltihaplanmayı gidermeye yönlendirmemiz gerekebilir.
Araştırmada yer almayan Indiana Üniversitesi’nden Donna Wilcock şöyle diyor: “Nörobilimciler olarak biz oldukça beyin merkezli olma eğilimindeyiz, ancak bu çalışma gerçekten de beynin vücudun geri kalan kısmından kopuk olmadığı ve vücudun geri kalanında değişiklikler meydana geldiğinde bunun beynin nasıl çalıştığını etkilediği gerçeğine ışık tutuyor.” “Alzheimer bir beyin hastalığı olsa da nasıl başladığını düşünürken tüm bedeni düşünmemiz gerekiyor.”
Alzheimer hastalığının genetik temellerini araştırmak için, Danimarka’daki Novo Nordisk Vakfı Temel Metabolik Araştırma Merkezi’nden César Cunha ve meslektaşları, Avrupa Alzheimer ve Demans Biyobankası’ndan bu hastalığa sahip 85.000’den fazla kişiden ve bu hastalığa sahip olmayan 485.000 kişiden gelen genetik verileri inceledi. Ayrıca vücudun 40 bölgesinden ve beynin 100 bölgesinden 5 milyon tek hücredeki gen aktivitesini de analiz ettiler.
Bu derin incelemenin bir parçası olarak araştırmacılar, Alzheimer hastalığı riskini artıran varyantlara sahip 1000 geni inceledi. Şaşırtıcı bir şekilde, bunların beyinde deri, akciğerler, sindirim sistemi ve dalak gibi diğer organların yanı sıra kanda dolaşan çeşitli bağışıklık hücrelerinde olduğundan çok daha az ortaya çıktığı görüldü. Cunha, “Grafiğe bakmaya devam ettim ve bu yanlış görünüyordu çünkü bu genlerin beyindeki tek hücrelerdeki ifadesi son derece düşüktü” diyor. “Fakat daha fazla analiz yaptık ve inceledikçe bunların aslında beyinde olmadığını, çoğunlukla vücudun diğer kısımlarında olduklarını fark ettik.”
Bu Alzheimer risk genlerinin çoğunun bağışıklık düzenlemesinde rol oynadığı bilinmektedir. Dahası, iltihaplı tepkileri artırarak mikroplara, toksinlere ve alerjenlere karşı düzenli olarak savunma yapan cilt, akciğerler ve bağırsak gibi bariyer dokularında en yaygın olma eğilimindeydiler. Cunha, bunun Alzheimer hastalığının aslında periferik organlar olarak bilinen beyin dışı organlarda iltihaplanma ile başlayabileceğine işaret ettiğini söylüyor. Belirli genetik varyantların, yaşanan periferik inflamasyonun derecesini ve bunun beyni etkileyip etkilemeyeceğini etkileyebileceğini söylüyor. Eğer öyleyse, ailesinde Alzheimer hastalığı öyküsü olan ve bu genetik varyantları miras alan kişiler, bir enfeksiyona veya başka bir inflamatuar olaya yanıt olarak Alzheimer hastalığının gelişmesine daha duyarlı olabilir.
Şaşırtıcı bir şekilde ekip, bu gen varyantlarının en yüksek ifadesini buldu insanlar 55 ila 60 yaşları arasındayken bu, bu penceredeki iltihaplanmanın büyük olasılıkla Alzheimer hastalığına yol açtığını gösteriyor. Bu, Hawaii’de 50’li yaşların sonlarında kanlarında iltihap belirtileri yüksek olan erkeklerin 70’li ve 80’li yaşlarında bu duruma yakalanma olasılığının daha yüksek olduğunu ortaya koyan uzun süredir devam eden bir çalışma tarafından desteklenmektedir. Cunha, “55 yaşındayken viral bir enfeksiyon nedeniyle ciğerlerinizde iltihaplanma olabilir ve bu, 30 yıl sonra Alzheimer’a dönüşebilir. Ancak nedenini henüz bilmiyoruz, dolayısıyla tüm bu yapbozun çözülmemiş çok büyük bir parçası var” diyor.
Avustralya’daki QIMR Berghofer Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nden Rezanur Rahman ve meslektaşları da yakın zamanda Alzheimer hastalığıyla ilişkili genetik varyantların ciltte ve akciğerlerde kümelendiğini keşfetti. Ancak Rahman, bunların durumun gelişiminde gerçekten işlevsel rol oynadıklarını kanıtlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu söylüyor. “İlişki, nedensellik anlamına gelmez.”
Bununla birlikte, bulgular, egzama, uçuk, zatürre, diş eti hastalığı, Lyme hastalığı, frengi, diyabet, yüksek tansiyon ve bağırsak enfeksiyonları dahil olmak üzere her türlü inflamatuar rahatsızlığı olan kişilerin ilerleyen süreçte Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığının daha yüksek olduğunu gösteren yeni ortaya çıkan bir dizi çalışmaya dayanıyor. Cunha ve ekibinin gözlemleriyle tutarlı olarak, iltihaplanma orta yaşta, yani 45 ila 60 yaş civarında meydana gelirse bu ilişki özellikle güçlüdür.
Avustralya’nın Sidney kentindeki St Vincent Hastanesi’nden Bryce Vissel, geçmişte beynin, vücudun başka yerlerinde meydana gelen iltihaplanma süreçlerinden etkilenmeyen, bağışıklık ayrıcalıklı bir organ olarak kabul edildiğini söylüyor. Vissel ve meslektaşları, inflamasyonun Alzheimer hastalığının tetikleyicisi olduğunu öne süren ilk gruplardan biriydi; bu o zamanlar yaygın olarak kabul edilmiyordu; ancak şimdi birkaç ekip, enfeksiyonlara veya yaralanmalara yanıt olarak periferik inflamasyonun beyni gerçekten etkileyebildiğini gösterdi.
Enflamasyon sırasında bağışıklık hücreleri aktive olur ve sitokinler gibi sinyal proteinleri salınır; bunların her ikisinin de artık kandan beyne geçtiği bilinmektedir. Yayınlanmamış araştırmada Vissel ve meslektaşları, sitokinlerin beyin hücreleri arasındaki bağlantılara zarar veren süreçleri aktive edebildiğini ve bunun da hafıza sorunlarının habercisi olabileceğini gösterdi.
Aynı zamanda, diğer gruplar tarafından yapılan araştırmalar, kan-beyin bariyerinin yaşla birlikte daha geçirgen hale geldiğini, bunun da inflamatuar sitokinlerin ve bağışıklık hücrelerinin kandan beyne daha fazla nüfuz etmesine izin verebileceğini göstermiştir. Cunha, bu durumun orta yaşta inflamasyonun genç yaşlara göre neden daha problemli göründüğünü açıklayabileceğini söylüyor.
Şu anda Alzheimer hastalığına ilişkin baskın anlayış, bunun beyinde yanlış katlanmış beta-amiloid ve tau proteinlerinin birikmesinden kaynaklandığı yönündedir. Bununla birlikte, bu proteinleri temizleyen ilaçların sınırlı bir başarısı oldu; bu da birikimlerinin temel bir nedenden ziyade duruma bir tepki olduğunu ima ediyor. Cunha, “Sorun şu ki, hastalığın nihai sonucunu tedavi etmeye çalışıyoruz” diyor.
Bunun daha önce obezite alanında atılan yanlış adımlara benzediğini söylüyor. Geçmişte doğrudan aşırı yağ dokusunu hedef alan obezite ilaçları geliştirildi ancak işe yaramadı. Daha sonra genomik çalışmalar, obeziteyle ilişkili varyantların beyinde daha yüksek oranda ifade edilme eğiliminde olduğunu, iştah ve enerji dengesinin bozulmasına neden olduğunu ortaya çıkardı. Bu, Novo Nordisk’in iştahı azaltmak için beyin yollarını modüle eden kilo verme ilacı semaglutidi (Ozempic ve Wegovy gibi isimler altında satılır) geliştirmesine yol açtı.
Cunha, eğer Alzheimer hastalığı gerçekten periferik inflamasyondan kaynaklanıyorsa, tedavi etmek için farklı yaklaşımlar uygulamamız gerekeceğini söylüyor.
Umut verici bir ipucu da orta yaştaki aşılamanın Alzheimer hastalığına karşı koruyucu olduğudur. Kaliforniya’da yakın zamanda yapılan bir araştırma, ABD’de 50 yaş ve üzeri herkese önerilen zona aşısının her iki dozunu da alan yetişkinlerin, 65 yaş ve sonrasında Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığının yaklaşık yüzde 50 daha az olduğunu buldu. Başka bir araştırma, mesane kanseri tedavisi olarak Bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşısını alan 50 yaş ve üzeri kişilerin Alzheimer’a yakalanma riskinin yüzde 20 daha düşük olduğunu buldu.
Bunun nedeni, aşıların yaşlanan bağışıklık sistemini güçlendirmesi ve dolayısıyla inflamasyonu azaltması olabilir. Wilcock diyor. “55 yaşındayken belki de bağışıklık sistemini omuzlarımızdan sarsmamız ve şöyle dememiz gerekiyor: ‘Hey, uyanmalısın, hâlâ çalışıyor olman gerekiyor'” diyor. “Çünkü genel olarak tüm aşılarımızı çocukken yaptırırız.”
Aşıların yanı sıra inflamasyonu azalttığı ve Alzheimer hastalığına karşı koruma sağladığı gösterilen başka müdahaleler de var. Bunlar arasında Akdeniz diyeti yapmak, alkol alımını sınırlamak, egzersiz yapmak, sigara içmemek ve kan basıncını ve kolesterolü düşürmek yer alır.
Cunha, şu andaki zorluğun diğer sinir bilimcilerini periferik inflamasyonu beyindeki Alzheimer hastalığının potansiyel bir nedeni olarak görmeye ikna etmek olduğunu söylüyor. “Konferanslarda bana şunu söylediler: ‘Amiloid üzerinde çalışmıyorsanız, Alzheimer üzerinde çalışmıyorsunuz demektir'” diyor. “Açıkçası, eğer 30 ya da 40 yıldır amiloid üzerine odaklanıyorsanız bakış açınızı değiştirmek zor olabilir.”
