Bilim adamları ilaç sentezi için yapay zeka tarafından tasarlanmış enzimi gösteriyor

Protein Tasarımı Enstitüsü (IPD) tarafından NVIDIA ile işbirliği içinde oluşturulan yeni RFD4-Proteina birleşik üretken protein tasarımı modeli, tamamen yeni protein dizileri ve yapıları oluşturmak için gelişmiş yapay zekayı kullanarak önceki modellere göre beş ila 10 kat daha yüksek hesaplamalı tasarım başarı oranlarına ulaşıyor ve adayları beş ila 10 kat daha hızlı oluşturuyor.

Yapay zeka tabanlı protein tasarımı halihazırda protein bilimini dönüştürüyor ancak RFD4-Proteina, tasarım sorununu çözme şekli açısından farklılık gösteriyor. Model, bir proteinin amino asit dizisini ve üç boyutlu yapısını, etkileşime girdiği moleküllerin yanı sıra hassaslaştırarak, yapı ve fonksiyonun birbirine bağlı birçok yönünü aynı anda dikkate alabiliyor. Ayrıca gelecek vaat eden tasarımlara daha fazla hesaplama çabası yönlendirerek araştırmacıların belirli işlevlere sahip adayları daha verimli bir şekilde belirlemesine yardımcı olabilir.

Profesör Anthony Green, Dr. Henry Jones ve Dr. Zefei Xu’nun da aralarında bulunduğu Manchester Üniversitesi Manchester Biyoteknoloji Enstitüsü’ndeki (MIB) araştırmacılar, küresel sağlık ilaçlarının düşük maliyetli ve sürdürülebilir üretimi için yeni enzimler tasarlamak üzere RFD4-Proteina’yı uygulamak üzere IPD ile işbirliği içinde çalıştı.

Ekibin en önemli testlerinden biri, HIV’in önlenmesinde kullanılan bir ilaç olan lenacapavir’in sentezine odaklandı. RFD4-Proteina, ilacın sentezinde rol oynayan önemli bir amid bağı oluşturucu reaksiyonu katalize edebilen tamamen yeni enzimler tasarlamak için kullanıldı. Deneysel test için seçilen 67 tasarımdan dördü, hacimli bir kiral aminin %79’unu istenen amid ürününe en iyi şekilde dönüştürerek net aktivite gösterdi.

Enzim aynı zamanda lenacapavir sentezi için gerekli olan aminin S-enantiyomeri için de yüksek seçicilik gösterir. Bu reaksiyon özellikle zordur çünkü enzimin, enzim aracılı dönüşümlerde çok fazla miktarda bulunan suyla rekabet eden bir reaksiyonu bastırırken, istenen amid bağı oluşturma sürecini desteklemesi gerekir.

Ön baskı olarak mevcut olan bu araştırma, aktif farmasötik bileşenlerin sentezindeki zorlu adımları desteklemek için yeni enzimlerin hesaplamalı olarak tasarlanabileceğinin kritik bir kavram kanıtını temsil ediyor.

MIB direktörü Green, “Yeni RFD4-Proteina modelini son derece karmaşık ve değerli bir enzim tasarımı mücadelesinde yol testine tabi tutmak için IPD ekibiyle birlikte çalışmak bir zevkti. İlk sonuçlar muhteşem ve bu gelişmiş modellerin, terapötikler ve diğer temel kimyasalların üretimi için yeni biyokatalizörleri nasıl hızlı bir şekilde sağlayabileceğini gösteriyor” dedi.

Sağlık, çevre ve endüstri için proteinler

Proteinler yaşam için gereklidir ve çok çeşitli işlevleri yerine getirir. Örneğin enzimler metabolizmada yer alan kimyasal reaksiyonları hızlandırırken, antikorlar enfeksiyonla savaşmaya yardımcı olmak için patojenlere bağlanır. Proteinler aynı zamanda ilaçlar ve yakıtlar da dahil olmak üzere günlük ürünlerde kullanılan kimyasalların ve malzemelerin üretiminde de önemlidir. Ancak enzimler gibi yeni fonksiyonel proteinlerin tasarlanması zordur.

Doğada bulunan enzimler geleneksel olarak yararlı işlevlere sahip biyokatalizörler tasarlamak isteyen bilim adamlarına başlangıç ​​noktası olmuştur. Son zamanlarda, hesaplamalı protein tasarımı tamamen yeni proteinlerin tasarlanmasını mümkün kıldı. Bununla birlikte, bilim adamlarının çok sayıda olasılık arasından amaçlanan görevi yerine getirebilecek amino asit dizisi, üç boyutlu yapı ve moleküler etkileşimlerin bir kombinasyonunu bulmaları gerektiğinden bu hala zor.

Profesör David Baker ve Washington Üniversitesi Protein Tasarımı Enstitüsü’ndeki (IPD) ekibi tarafından geliştirilen RFD4-Proteina, bu sorunu çözmek için tasarlandı. Mevcut iki AI modelini (IPD’nin RosettaFold Diffusion serisi ve NVIDIA’nın Proteina-Complexa’sı) birleştirerek bilim adamlarının belirli bir işleve sahip yepyeni proteinler tasarlamasına olanak tanıyor ve laboratuvar testlerini en umut verici bir avuç aday üzerinde odaklıyor.

Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde IPD direktörü ve biyokimya profesörü Baker, “RFD4-Proteina tıp, sürdürülebilirlik, malzeme ve biyoteknolojide yeni çözümlerin kapısını açacak” dedi. Baker, Howard Hughes Tıp Enstitüsü araştırmacısıdır ve 2024 Nobel Kimya Ödülü sahibidir.

In silico—protein tasarımının sanal dünyası

RFD4-Proteina’nın biyomoleküler mantığı yenidir; geniş bir veri seti üzerinde eğitim yaparak mevcut proteinlerin “dilini” öğrenir ve istenen işleve uyacak çok sayıda tasarım olasılığını silico olarak test eder.

Ayarlanabilir “düşünme” özelliğine sahip dil ​​modelleri gibi, RFD4-Proteina da zor problemlere daha fazla hesaplama ayırabilir. Etkileşen moleküllerin yapılarının yanı sıra bir proteinin dizisini ve yapısını eş zamanlı olarak iyileştirir, böylece birindeki değişiklik diğerlerindeki değişiklikleri sorunsuz bir şekilde bilgilendirir.

Hesaplamalı kıyaslamalarda RFD4-Proteina, protein adaylarını beş ila 10 kat daha hızlı üretirken, önceki modellere göre beş ila 10 kat daha yüksek tasarım başarı oranlarına ulaşıyor. Laboratuar testleri, modelin protein çıktılarının deneysel bir ortamda beklendiği gibi hareket ettiğini doğruladı. Bu test, farklı boyut, karmaşıklık ve işlevlere sahip biyomoleküler görevlerde başarıyı gösterdi. Daha da önemlisi, model BSD-3 lisansı altında açık kaynaktır ve araştırmacıların onu kendi protein tasarımı çalışmalarında kullanmalarına ve bunun üzerine inşa etmelerine olanak tanır.

Bu model, belirli işleri gerçekleştirmek için proteinleri daha hızlı ve daha doğru bir şekilde tasarlamanın bir yolunu sunarak yeni ilaçların, antikorların, teşhis moleküllerinin, enzimlerin ve endüstriyel biyoteknoloji süreçlerinin erken aşamadaki gelişimini potansiyel olarak hızlandırır.