Bir şeker yapı taşı viral bağlanmayı nasıl etkiler?

Sialik asit, hücrelerimizin yüzeylerinde bulunan doğal bir şeker yapı taşıdır. Koruyucu ve tanıyıcı bir molekül görevi görür ve sinir sisteminin gelişiminde merkezi bir rol oynar. Modüler prensibi takip ederek, bireysel bileşenler yeni yapı taşları ile değiştirilebilir, böylece şekerin özellikleri değiştirilebilir. Hannover Tıp Fakültesi’ndeki (MHH) araştırmacılar, bu yapı taşlarının hedeflerine nasıl ulaştığını araştırdı. Bu temel bulgular aynı zamanda önemlidir çünkü bazı grip ve koronavirüs suşları, konakçı hücrelere girmek için reseptör olarak özellikle modifiye edilmiş sialik asitleri kullanır.

Şeker zincirlerinden oluşan hücrelerin yüzeyindeki moleküler tanıma modelleri, vücuttaki trilyonlarca hücre arasındaki iletişimi en iyi şekilde koordine eder. En önemli kimyasal bileşenleri sialik asittir. Değişen bir sialik asit düzeni, bağışıklık sisteminin vücudun kendi hücrelerini tanımasını etkileyebilir. Bu, otoimmün reaksiyonları teşvik edebilir veya artan düzeyde sialik asit taşıyan tümör hücreleri durumunda onları bağışıklık sisteminden koruyabilir. Sialik asidin yaygın bir modifikasyonu, bir yapı bloğunun bir veya iki bölgede değiştirildiği O-asetilasyon olarak bilinir. Hücre yüzeyindeki şekerin hedeflenen kimyasal modifikasyonu, hem hücresel iletişimi hem de patojenlerle etkileşimi etkiler.

Hannover Tıp Fakültesi (MHH) Klinik Biyokimya Enstitüsü’nde araştırmacı olan PD Dr. Martina Mühlenhoff liderliğindeki bir araştırma ekibi, daha önce varsayılan bir yolu doğruladı ve ayrıca daha önce bilinmeyen bir mekanizmayı keşfetti. Bu temel bilimsel bulgular aynı zamanda önemlidir çünkü çeşitli virüsler, konakçı hücrelere giriş için reseptör olarak O-asetillenmiş siyalik asitleri kullanır ve bazı tümörler, siyalik asitlerin artan O-asetilasyonunu sergiler. Sonuçlar dergide yayınlandı Doğa İletişimi.

Asetil grubu sialik asidi değiştirir

O-asetilasyonun kimyasal süreci, hücrenin merkezi “posta ve dağıtım istasyonu” olan Golgi aygıtında gerçekleşir. Bireysel parçaların değiştirilip yeniden birleştirilebildiği kimyasal bir Lego yapım seti gibi çalışır. Bu işlemde, sialik asidin bir veya iki oksijen atomuna (O atomu) bağlı hidrojen atomunun yerini, uyumlu fakat daha büyük bir kimyasal yapı taşı alır. Asetil grubu olarak bilinen bu yapı taşı, sialik asidin genel boyutunu arttırır ve özelliklerini kalıcı olarak değiştirir.

Mühlenhoff, “Soru, asetil yapı taşının dağıtım merkezine nasıl girdiğidir” diyor. Bir hipotez, yapı bloğunun Golgi aygıtına SLC33A1 adı verilen bir taşıyıcı protein yoluyla girdiği yönündeydi. Araştırma ekibi bunu ilk kez kanıtlayabildi.

Biyokimyacı şöyle açıklıyor: “Ayrıca Huppke-Brendel sendromlu çocuklarda bulunan SLC33A1’deki genetik değişikliklerin siyalik asitlerin O-asetilasyonunu bozduğunu da gösterebildik.” Bu nadir mutasyonların sonuçları ciddidir çünkü bebeklik döneminden itibaren ciddi nörolojik ve gelişimsel bozukluklara yol açarlar.

İki ulaşım yolu

Şeker modifikasyonunun kendisi CASD1 proteini tarafından başlatılır. Golgi aparatının zarında bulunur ve sialik asidin modifikasyon sürecini hızlandırır. Kimyacılar bu etkiyi kataliz olarak da adlandırıyorlar. Araştırma ekibi protein içinde ikinci bir katalitik merkez belirledi ve böylece ilk kez CASD1’in sialik asit içindeki farklı pozisyonlardaki asetil gruplarını nasıl bağladığını açıklayabildi. Yeni keşfedilen katalitik merkez, proteinin Golgi aparatının zarından geçen ve asetil grupları için bir tür kapı oluşturan bir bölümünde yer alıyor.

Ph.D. Lydia Bosse, “Bu çalışmada, asetil birimlerinin Golgi zarından taşınması için iki farklı yolun varlığına dair kanıt sağlıyoruz; bunların her ikisi de CASD1 katalizinde birleşiyor” diyor. öğrencisi ve çalışmanın ilk yazarı.

Virüsler için ağ geçidi

Bulgular yalnızca temel araştırmaların ilgisini çekmiyor. Virüsler için bir geçit olarak hücre yüzeyindeki sialik asidin kimyasal durumu çok önemli olabilir. Mühlenhoff, “Özellikle küçük çocuklarda solunum yolu hastalıklarına neden olan Influenza C virüsleri, konakçı hücreye girmek için bir geçit olarak O-asetillenmiş sialik asitlere ihtiyaç duyar” diye açıklıyor. “Öte yandan, İnfluenza A ve B virüsleri, yalnızca sialik asitin değiştirilmemiş formunda mevcut olması durumunda giriş kazanabilir.”

Bazı koronavirüsler, spike proteinlerini açmak veya aktive etmek için moleküler anahtar olarak O-asetillenmiş sialik asitleri kullanır. Ancak o zaman enfeksiyon için gerekli olan konakçı hücre reseptörü ile etkileşim mümkündür. Biyokimyacı, “Sialik asitler viral enfeksiyonları daha iyi anlamak ve gelecekte onlarla daha etkili bir şekilde mücadele etmek için ilginç bir yaklaşım olabilir” diye belirtiyor.

Şeker bileşikleri vücudumuzdaki birçok biyolojik süreçte önemli bir rol oynar. Proteinlere ve yağlara kimyasal olarak bağlanarak ve dolayısıyla onları değiştirerek, örneğin böbrek olgunlaşmasını, beyindeki sinir ağlarının doğru oluşumunu ve bağışıklık sisteminin işlevini düzenlerler. Mühlenhoff liderliğindeki araştırma grubu, sialik asit adı verilen bir şeker molekülünü taşıyan, sialoglikanlar olarak bilinen molekül grubuna odaklanıyor.

Bu, bağışıklık sistemi ve embriyonik gelişimle ilgili birçok süreçte önemli bir rol oynar; örneğin beyindeki bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesinde ve embriyonun, annenin bağışıklık sistemi tarafından üretilen kan proteinlerinden korunmasında. Kanser hücreleri de kendilerini sağlıklı vücut hücreleri olarak gizlemek ve böylece bağışıklık sisteminden kaçmak için kendilerini bir sialik asit tabakasıyla çevrelerler.