ABD Yale Üniversitesi’nden bir araştırma ekibi, yumurtalık kanserine karşı kayda değer sitotoksisite sergileyen karmaşık doğal ürün (-)-gukulenin A’nın (7) ilk stereoselektif sentezini başarıyla gerçekleştirdi.
(-)-gukulenin A, zorlu moleküler motifleri nedeniyle kimyagerlerin sınırlarını zorlamasıyla biliniyor: güçlü moleküler dipollere sahip yedi üyeli aromatik halkalar olan iki a-tropolon, 10 hassas 3 boyutlu stereomerkez ve hemiketal ve aldehit gibi kırılgan kimyasal gruplar.
Araştırmacı, biyosentetik yollardan ilham alan üç bileşenli akıllı bir birleştirme stratejisi kullanarak sentez engelini aştı. Molekül başarıyla oluşturulduktan sonra, (-)-gukulenin A’nın sitotoksik gücünün ardındaki yapısal özellikleri belirlemek için 15 türev daha tasarlandı.
Araştırmaları onları, monomerik muadillerinden en az 10 kat daha güçlü ve bazı durumlarda 200 kat daha güçlü olan dimerik α-tropolonlara götürdü.
Bulgular şu adreste yayınlanıyor: Bilim.
Süngerin içinde gizli
α-tropolonların benzersiz moleküler yapılarının teorileştirildiği 1950’lerden bu yana, sentetik kimyagerler bu moleküllerin büyüsüne kapıldı.
İlk olarak molekülün yapısını aydınlatıyordu, ardından kimyasal özelliklerini araştırıp doğadaki türevlerini bulmaya geldi.
Yıllar geçtikçe araştırmacılar ağaç kabuklarından, çiçeklerden ve bakterilerden çok çeşitli α-tropolonlar elde etti. (-)-gukulenin A ile ilgili molekül ailesi, Güney Kore’deki Gageodo Adası yakınında toplanan deniz süngeri Phorbas gukulensis’te keşfedildi.
Kısa süre sonra araştırmacılar gukuleninlerin dikkate değer biyolojik aktiviteye sahip olduğunu keşfettiler. Özellikle (-)-gukulenin A, fare çalışmalarında yumurtalık tümörü boyutunu %92’den fazla azaltan güçlü bir sitotoksin olarak ortaya çıktı. Genel olarak sitotoksik birçok doğal ürünün aksine, dikkate değer bir seçicilik gösterdi ve hayvan modellerinde iyi tolere edildi.
Bu molekülü geniş ölçekte sentezleme yeteneği, yumurtalık kanseri için yeni tedavi seçeneklerinin kapısını açabilir, ancak zorlu sentez süreci bu hedefe uzun süredir engel olmuştur.
Üç bileşenli montaj
Bu araştırmada ekip, sentez zorluğunun üstesinden gelmek için üç aşamalı bir strateji benimsedi: iki yarıyı oluşturmak, bu yarıları bir araya getirmek ve son halkaları kapatmak.
İlk kısım için, 3 boyutlu düzenlemeyi doğal olarak yönlendiren katı bir bisiklik molekül olan, kolaylıkla bulunabilen ekzo-2-norbornilamin ile başladılar. Daha sonra 6 üyeli bir halkayı monomerler için gereken 7 üyeli tropolon yapısına dönüştürmek için yeni bir halka genişletme yöntemi geliştirdiler. İki monomer sonuçta yeni oluşturulan, daha önce bilinmeyen iki karbonlu bağlama reaktifi (E)-1,2-di(tributilstannil)-1-etoksietilen kullanılarak birleştirildi.
Son adım, hassas hemiketal halkayı kapatmaktı. Dikkat çekici bir şekilde ekip bunu, ara maddeyi 120 °C’ye ısıtarak, halkayı kapatan hassas bir reaksiyonu tetikleyerek başardı.
Başarılı bir şekilde (-)-gukulenin A üretildikten sonra araştırmacılar aynı prosedürü kullanarak 15 türev daha tasarladılar. Sitotoksisitelerini dört insan kanser hücre hattında test ettiler ve karşılaştırdılar: akciğer, kolon, lösemi ve yumurtalık.
Gukulenin A’nın gücü kanser türleri arasında farklılık gösterse de tutarlı kalan eğilim, dimerik a-tropolon halkalarına sahip moleküllerin monomerik olanlardan en az 10 kat daha güçlü olmasıydı.
Araştırmacılar, sitotoksik etkinin, (-)-gukulenin A’nın aynı anda iki ayrı metal içeren proteine bağlanmasına izin veren a-tropolonun iki değerlikli metallere olan ilgisinden kaynaklanabileceğini öne sürüyor.
Bu bilgiler, (-)-gukulenin A’nın (7) hedeflerini belirlemek için zemin hazırlamaya yardımcı olabilir ve sentetik türevlerinin antikanser ajanları olarak klinik öncesi değerlendirilmesi için zemin hazırlayabilir.
Sizin için yazarımız Sanjukta Mondal tarafından yazılan, Sadie Harley tarafından düzenlenen ve Robert Egan tarafından doğrulukları kontrol edilen ve gözden geçirilen bu makale, insanların dikkatli çalışmasının sonucudur. Bağımsız bilim gazeteciliğini canlı tutmak için sizin gibi okuyuculara güveniyoruz. Bu raporlama sizin için önemliyse lütfen bağış yapmayı düşünün (özellikle aylık). Bir alacaksın reklamsız bir teşekkür olarak hesaplayın.
