Kanı pıhtılaştıran protein SARS-CoV-2’nin gizli suç ortağı olabilir ve antikorlardan saklanıp kan damarlarına ulaşmasına yardımcı olabilir

Kan pıhtılarını oluşturmasıyla bilinen bol miktardaki plazma proteini olan fibrinojen, SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında ikinci ve çok daha az iyi huylu bir rol oynayabilir: Eş zamanlı olarak virüsü nötrleştirici antikorlardan gizleyen ve onu kan damarlarını kaplayan hücrelere ileten moleküler bir köprü görevi görür.

Bu, Saroj Kumar Panda (Kimya ve Biyokimya Bölümü, Arlington Texas Üniversitesi), Shashi Singh ve Parth Sarthi Sen Gupta (Biyobilim ve Biyomühendislik Okulu, DY Patil Uluslararası Üniversitesi, Pune) tarafından, 2013 yılında yayınlanan bir Bakış Açısı makalesinde öne sürülen hipotezdir. ACS Farmakoloji ve Çeviri Bilimi.

Teklif, COVID-19’un uzun süredir ayrı sorunlar olarak ele alınan iki özelliği için tek bir mekanik açıklama sunuyor: virüsün bağışıklıktan kaçma yeteneği ve ciddi hastalığı ve uzun süreli COVID’i karakterize eden damar hasarı, mikro pıhtılaşma ve iltihaplanma.

İki özellik, bir protein

SARS-CoV-2’nin genel olarak hücrelere ACE2 reseptörü yoluyla girmesi olarak tanımlanır. Ancak spike proteini, N-terminal alanında (NTD) ve reseptör bağlanma alanında (RBD) pozitif yüklü lizin ve arginin kalıntılarının kümelerini taşır. Bunun tersine, insan fibrinojeni fizyolojik pH’ta negatif yüklüdür. Yazarlar bu elektrostatik çekimin tesadüfi kimyadan daha fazlası olduğunu savunuyorlar.

Fibrinojen NTD sivri ucuna bağlandığında antijenik bölgeleri maskeleyebilir ve antikor tespitine karşı moleküler bir kalkan sağlayabilir. Aynı zamanda, fibrinojen molekülünün diğer ucu olan gama zinciri, αvβ3 ve α5β1 integrinleri, trombosit reseptörü GPIIb/IIIa ve ICAM-1 dahil olmak üzere endotelyal reseptörlere bağlanır. Sonuçta bir ucunda virüs, diğer ucunda kan damarı duvarı bulunan bir bağ oluşur.

Ön çalışmalar konformasyonel bir numaraya işaret ediyor

Fikrin yapısal olarak makul olup olmadığını test etmek için ekip moleküler yerleştirme çalışmaları yürüttü. Ön sonuçlarında, NTD sivri ucuna bağlanan γ-fibrinojenin, RBD ve NTD’yi açtığı ve RBD’nin RGD motifini integrinler için daha erişilebilir hale getirdiği görüldü: İntegrin bağlanması, fibrinojen mevcutken -109,4 ± 4,9 kcal/mol ile karşılaştırıldığında -127 ± 6 kcal/mol HADDOCK skoruna kadar güçlendirildi.

ACE2’ye bağlanma ters yönde ilerledi. Spike, ACE2’yi fibrinojen olmadığında (−122 ± 4,6 kcal/mol), kompleksin oluştuğu zamana (−98,1 ± 4,8 kcal/mol) göre daha güçlü bir şekilde bağladı. Birlikte ele alındığında simülasyonlar, fibrinojenin yalnızca virüsü kaplamakla kalmayıp onu yeniden şekillendirebileceğini, SARS-CoV-2’yi klasik ACE2 yolundan uzaklaştırıp iltihaplanma ve damar hasarıyla en yakından bağlantılı yol olan endotel hücrelerine integrin aracılı girişe doğru itebileceğini gösteriyor.

Gama zinciri neden önemlidir?

Yazarlar, fibrinojenin alfa ve beta zincirlerinin öncelikle fibrin polimerizasyonunda rol oynadığını ve endotelyal reseptörlerle çok az etkileşime girdiğini belirtmektedir. Gama zinciri ise tam tersine modelin gerektirdiği sabitlemeyi sağlayacak şekilde tasarlandı ve bu da Spike’ın neden onu tercih ettiğini açıklayabilir.

Bu tercihin klinik bir karşılığı var. Amiloid benzeri fibrin mikro pıhtıları, uzun süredir KOVİD hastalarında defalarca rapor edilmiş ve doku hipoksisi ve nörobilişsel semptomlarla ilişkilendirilmiştir. Eğer spike-fibrinojen kompleksi fibrinden zengin pıhtılar içinde hareket ederse, fibrin ağı onu akciğer mikro damar sistemine taşıyabilir ve endotel yüzeyine karşı tutabilir.

Yalnızca bir patoloji değil, bir tasarım ilkesi

Fikir tek başına ortaya çıkmadı. Son çalışmalar, plazmadaki katyonik nanopartiküllerin fibrinojen ve vitronektini çektiğini ve bu kaplamanın, pıhtılaşmayı tetiklemeden endotelyal RNA dağıtımını mümkün kıldığını göstermiştir. Yazarlar, virüslerin ve tasarlanmış nanotaşıyıcıların aynı fiziği kullanıyor olabileceğini, yani pıhtılaşma proteinlerinin kan dolaşımına giren herhangi bir şeyin nereye varacağını belirleyen biyolojik adaptörler olarak hareket ettiği anlamına geldiğini öne sürüyor.

Pratik sonuç iki yönde ilerliyor: Spike-fibrinojen arayüzünü hedeflemek, akut ve COVID sonrası vasküler hastalık için terapötik yolları açabilir; aynı arayüzü anlamak, RNA dağıtımı için daha güvenli, daha iyi hedeflenmiş nanotaşıyıcılar tasarlamaya yardımcı olabilir.

Yazarlar, fibrinojenin RBD spike’ına integrin bağlanmasını gerçekten arttırıp artırmadığını ve hücre girişine aracılık edip etmediğini belirlemek için deneysel doğrulamanın gerekli olduğunu vurgulamaktadır.

Bu hikaye, araştırmacıların yayınlanmış araştırma makalelerinden bulguları raporlayabildiği Science X Dialog’un bir parçasıdır. Science X Dialog ve nasıl katılacağınız hakkında bilgi almak için bu sayfayı ziyaret edin.