Rice Üniversitesi liderliğindeki bir araştırma ekibi, bir terpenoid yapıyı birçok farklı forma dönüştürmek, sentetik yolları düzene dönüştürmek ve doğal ürün sentezine yaklaşımı yeniden tanımlamak için enzimleri kullanan yenilikçi bir strateji getirmiştir.
Organik kimyagerler onlarca yıldır her doğal ürün iskelesinin özel bir sentez gerektirdiğine inanıyorlardı. Bununla birlikte, bu varsayım, Rice’da Kimya Doçenti Hans Renata tarafından yönetilen ve yayınlanan bir çalışma tarafından meydan okundu. Doğa kimyası 16 Haziran araştırma ekibi, tek bir bileşik olan sklareolid’i enzimatik oksidasyon ve kimyasal yeniden yapılanma yoluyla yapısal olarak çeşitli terpenoidlere dönüştüren bir yöntem geliştirdi.
Renata, “Ya enzimatik adım sadece bir amaç için bir araçtan daha fazlası olabilirse? Ya yepyeni bir kimyasal alan haritasının kilidini açabilirse?” Diye düşündük.
Zihniyetteki bu değişiklik, araştırmacıların tekil bir iskeleden birkaçına geçmesine ve sentetik verimliliği önemli ölçüde artırmasına izin verdi.
Bir iskeleden, birçok yol
Araştırmacılar, bitkilerden türetilmiş ve geleneksel olarak koku endüstrisinde kullanılan ticari olarak temin edilebilen bir seskiterpen lakton olan Sclarareolide ile başladı. Bu bileşik, enzimatik ve kimyasal dönüşümleri birleştiren bir stratejinin temelini oluşturdu.
Araştırma ekibi, ilaçları ve yabancı maddeleri metabolize etmek için gerekli olan büyük hem içeren proteinler olan tasarlanmış sitokrom enzimleri kullanarak molekülün üçüncü karbon atomunu seçici olarak oksitledi. Renata, bu dönüşümün daha önce tamamen kimyasal yollarla ulaşılamadığını söyledi.
Ortaya çıkan alkol, daha fazla kimyasal modifikasyon için çok yönlü bir platform görevi gördü. Yaklaşım, biyolojik olmayan süreçler yoluyla moleküllerde kimyasal dönüşümlere izin vererek geleneksel iskele odaklı yöntemlerden ayrılır. Bu esneklik, biyosentetik yolları kesinlikle takip etmeden tamamen yeni moleküler mimarilerin oluşturulmasını sağladı.
Bu iskele atlama stratejisini kullanarak, araştırma ekibi dört farklı terpenoid doğal ürününü başarıyla sentezledi: Merosterolic Asit B, Cochlioquinon B, (+)-Daucene ve Dolasta-1 (15), 8-dien. Her ürün, aynı oksitlenmiş sklareolid ara maddesinden türetilen benzersiz bir karbon çerçevesine sahiptir.
Retrosentez oyun kitaplarını yeniden yazma
Araştırmacıların stratejisi, tipik olarak her yeni moleküler hedef için özel bir yaklaşımı savunan geleneksel retrosentetik mantığa meydan okuyor. Bunun yerine, bu yöntem dallanma yollarına sahip paylaşılan bir giriş noktası önererek sentetik tasarımın verimliliğini ve esnekliğini önemli ölçüde artırır.
Renata, “Artık her yeni iskeleye sıfırdan başlamıyoruz.” Dedi. “Yeni yapılara daha az adımda ve daha fazla hassasiyetle erişmek için enzim özellikli dönüşümlerden yararlanıyoruz.”
Araştırmacılar, sitokrom enzimlerinin seçiciliğini ve reaktivitesini arttırarak, karmaşık molekülleri değiştirme olanaklarını genişleterek tıbbi kimyada ve ilaç geliştirmedeki uygulamalara yol açtılar.
Ayrıca, ortak bir öncüden birden fazla ürün üretme yeteneğinin, biyoaktif bileşiklerin geniş kimyasal alanını daha fazla verimlilikle keşfetmek için bir çerçeve sağlarken zaman ve maliyet tasarrufu sağladığını söyledi.
“Çalışmamız, tek bir enzimatik oksidasyonun moleküler çeşitlilik için nasıl bir bağ görevi görebileceğini gösteriyor” dedi. “Sentez hakkında nasıl düşündüğümüzü dönüştürebilecek bir kavram.”
Çalışma, Rice yüksek lisans öğrencisi Junhong Yang ve eski doktora sonrası Associate Heing Deng ve Fudan Üniversitesi’nden Fuzhuo Li ve Şangay Jiao Tong Üniversitesi’nden Jian Li tarafından birlikte yazıldı.
