Kimyacılar, ilaç keşfi için anahtar aminleri yeniden yazan tek adımlı ‘alkil takasını’ ortaya koyuyor

Bir asırdan fazla bir süredir kimyagerler karmaşık molekülleri adım adım – bağ bağ, atom atom – inşa ediyorlar. Peki ya molekülleri zahmetli bir şekilde yeniden birleştirmek yerine doğrudan “yeniden yazılabiliyorsa”? Viyana Üniversitesi’nden organik kimyager Nuno Maulide liderliğindeki bir araştırma ekibinin şu anda başardığı şey tam olarak budur.

Yakın zamanda yayınlanan bir makalede araştırmacılar, kimyadaki en önemli molekül sınıflarından birinin (N-metilaminler olarak adlandırılır) doğrudan ve seçici olarak çok daha karmaşık yapılara dönüştürülmesine olanak tanıyan bir yöntemi tanımlıyorlar. Bu, modern ilaç araştırmalarının temelini oluşturur. Yeni yöntemle bir molekülün yüzlerce çeşidi kolaylıkla hazırlanabiliyor. Çalışma şu adreste yayınlandı: Doğa Kimyası.

Ph.D. Uroš Vezonik, “Aminler her yerdedir. Proteinler, ilaçlar, nörotransmiterler; neredeyse tüm biyolojik süreçler aminlere bağlıdır. Bu, bu tür yapıları doğrudan ve seçici olarak değiştirme yeteneğini daha da önemli hale getiriyor” diyor. Viyana Üniversitesi Maulide grubunun öğrencisi ve çalışmanın ortak yazarı.

Maulide, “Aminler, özel özellikleriyle yaşamın tüm yapılarının temel bileşenleridir. Organizmalar aminlerle çok iyi etkileşime girdiği için, doğal olmayan aminler de sıklıkla biyolojik sistemler üzerinde önemli bir etkiye sahiptir” diye ekliyor.

Molekülleri yeniden inşa etmek yerine düzenlemek

Çalışmanın merkezinde sentetik kimyayı onlarca yıldır meşgul eden bir problem var: ikincil N-metilaminler olarak adlandırılan, bir nitrojen atomunun (amin) bir metil grubu (CH₃) taşıdığı bileşiklerin seçici modifikasyonu. Bu yapılar sayısız farmasötik maddede ve biyolojik olarak aktif moleküllerde bulunur.

Şimdiye kadar, bunların hedeflenen modifikasyonu genellikle karmaşık çok adımlı sentezleri veya hassas metal katalizörlerin kullanımını gerektiriyordu. Yeni yöntem temelde farklı bir yaklaşım benimsiyor: Karmaşık molekülleri tamamen yeniden oluşturmak yerine, molekülün yalnızca küçük bir kısmı değiştiriliyor; bir tür moleküler “metin düzeltmesi”. Bunun için araştırmacılar, bir aminin metil grubunu doğrudan önemli ölçüde daha karmaşık parçalarla değiştirmek için basit alkenler, kolayca bulunabilen hidrokarbon bileşikleri kullanıyorlar. Ekip bu prensibe “alkil takası” adını veriyor.

Çalışmanın ortak yazarlarından Viyana Üniversitesi’nden Daniel Kaiser, “Büyüleyici olan şey basitliktir” diye açıklıyor. “Son derece karmaşık molekülleri, molekülün geri kalanına dokunmadan çok spesifik bir noktada değiştirebilirsiniz.”

‘Küvet kimyası’ – şaşırtıcı derecede yumuşak koşullar altında yeni reaksiyon

Reaksiyonun sağlamlığı özellikle dikkate değerdir. Aminlerin işlevselleştirilmesine yönelik birçok modern yöntem, kesinlikle su ve oksijen içermeyen koşullar, özel fotokatalizörler veya hassas reaktifler gerektirir. Öte yandan yeni reaksiyon şaşırtıcı derecede basit koşullar altında çalışıyor ve bu nedenle Maulide tarafından “küvet kimyası” olarak adlandırılıyor. Maulide, “Tepki o kadar basit ki teorik olarak bunu (ısıtılabilir) bir küvette bile yapabilirsiniz” diye açıklıyor. “Tabii ki yine de bir laboratuvar öneriyoruz” diye şaka yapıyor.

Maulide grubundaki ortak yazar ve eski doktora sonrası araştırmacı Giulia Iannelli şunu doğruluyor: “Bu, bilinen başka bir yöntemle bu şekilde dönüştürülemeyen karmaşık aminleri işlevselleştirmemize olanak tanıyor. Bu süreci bu kadar değerli kılan da budur.”

Modern ilaç araştırmalarında atılım

Yöntemin gücünü göstermek için ekip, reaksiyonu farmakolojik olarak ilgili çeşitli moleküller üzerinde test etti. Bunlar arasında fluoksetin, duloksetin, sertralin, atomoksetin ve sitalopram gibi iyi bilinen ilaçların türevleri yer alıyordu. Ek olarak, ticari açıdan önemli birçok ilacı tek bir reaksiyon adımında başarıyla sentezlediler.

Yöntemin aynı zamanda karmaşık ilaç moleküllerinin son aşama modifikasyonu, peptid işlevselleştirme reaksiyonları, peptid-ilaç konjugatlarının sentezi ve tıbbi açıdan ilgili moleküler kütüphanelerin hızlı üretimi için de uygun olduğu kanıtlandı. Bir molekülün yüzlerce çeşidinin sıklıkla test edilmesi gereken modern ilaç araştırmalarında bu strateji önemli avantajlar sağlayabilir.

Sentetik kimyada yeni bir düşünme şekli

Bu çalışmanın önemi yalnızca spesifik tepkide değil aynı zamanda altta yatan mantıkta da yatmaktadır. Klasik amin sentezleri tipik olarak aldehitlere ve indirgeyici maddelere dayanırken, yeni yöntem basit alkenleri kararlı ve kolaylıkla temin edilebilen başlangıç ​​malzemeleri olarak kullanır.

Maulide, “Bizi en çok heyecanlandıran şey, bu yöntemin mümkün kıldığı yeni düşünme biçimidir” diyor. “Birdenbire, daha önce sentezlenmesi son derece zor olan moleküller çok daha erişilebilir hale geliyor.” Kağıt üzerinde aldatıcı derecede basit görünen şey (bir reaksiyon kabındaki bir amin, bir alken ve formaldehit), modern moleküler düzenleme için ileriye doğru önemli bir adım olarak kendini kanıtlayabilir.