Migrenin nedenlerine ilişkin yeni bilgiler, 25 yıl önce bir kenara bırakılan ilaç hedefine yeni bir bakış açısı getiriyor
Trigeminal sinir migrende rol oynar, bu nedenle daha iyi tedaviler için bir hedefi temsil eder
Yeni bir migren tedavisi dalgasının eşiğinde olabiliriz. Ağrılı durumu tedavi etmek için uzun süredir göz ardı edilen nörolojik yolun yeniden gözden geçirilmesi umut verici sonuçlar verdi. Dünya çapında 1 milyardan fazla insanı etkileyen migrenin ardındaki çeşitli mekanizmaları anlayarak, mevcut tedavilere yanıt vermeyen bu duruma sahip her 3 kişiden 1’inin rahatlamasını sağlayabiliriz.
Geçtiğimiz birkaç on yıldaki başarısız ilaç denemeleri, birçok kişinin migreni önleme ve tedavi etme arayışımızda bu yolu önemsiz olarak görmesine neden oldu. Ancak şimdi, plasebo kontrollü bir çalışmada bunun çok aceleci olup olmadığı konusunda bazı şüpheler var.
Danimarka’daki Kopenhag Üniversitesi’nden Messoud Ashina ve meslektaşları, P maddesi adı verilen bir kimyasal haberciyi veya nöropeptidi incelediler. Bu, onlarca yıldır migrenle ilişkilendirilen trigeminal sinir tarafından salınıyor. P maddesi, kan damarlarını genişleterek, meninkslerde (beyni çevreleyen ince zarlar) iltihaplanmaya neden olarak ve ağrı sinyalini güçlendirmek için sinir sistemi aktivitesini değiştirerek ağrıya neden olur.
Geçtiğimiz yıl araştırmacılar, P maddesinin infüzyonlarının, migren hastası olmayan kişilerin yüzde 71’inde baş ağrısına yol açtığını ve bununla bağlantılı olarak yüzeysel temporal arterin genişlemesine yol açtığını gösterdi. Şimdi, migreni olan insanlara aşılandığında benzer büyüklükte bir etki buldular, bu da P maddesinin katılımını destekliyor.
Bu, P maddesini hedeflemenin plaseboya göre hiçbir faydası olmadığını gösteren beş deneysel ilacın ardından, 1990’ların sonunda migrene karşı hedef molekül olarak P maddesinin terk edilmesinden sonra geldi.
Ashina’nın ekibi, bu başarısızlıkların, P maddesinin reseptörlerinden yalnızca biri olan nörokinin-1 reseptörü (NK1-R) üzerinde etkili olan ilaçlardan kaynaklanıp kaynaklanmadığını merak etti. Artık iltihaplanmaya neden olan ikinci bir reseptör grubu olan MRGPRX2 reseptörlerine bağlandığı ve ağrı sinyallerini artırmak için doğrudan duyusal nöronlar üzerinde etki ettiği bilinmektedir.
Trigeminal sinirin migrendeki rolünü ortaya çıkaran Harvard’dan Michael Moskowitz, “NK1 reseptörünü hedef alan ilaç denemeleri başarısız olduktan sonra, başarısızlığı açıklamaya yönelik ciddi bir çaba gösterilmedi” diyor. “Muhtemelen P maddesinin geniş kapsamlı etkilerini engellemeyi gözden kaçırdılar. Yeni bilgilerle birlikte yeni tedavi olanakları da geliyor ve yeni ve mevcut bilgilere dayanarak, P maddesini hedef alan stratejileri yeniden gözden geçirmek zamanında ve ihtiyatlı görünüyor.”
Artık molekülleri doğrudan bloke eden monoklonal antikorlar üretebildiğimize göre bu daha kolay olmalı. Bunların, en güçlü migren tedavilerimizin hedefi olan kalsitonin geniyle ilişkili peptite (CGRP) karşı çalıştığı zaten kanıtlanmıştır ve migrenle ilişkili üçüncü bir nöropeptit olan hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptit (PACAP) için de araştırılmaktadır.
Bu ayın başlarında, Danimarkalı ilaç şirketi Lundbeck, bocunebart adı verilen anti-PACAP monoklonal antikorunun randomize kontrollü çalışmasının erken sonuçlarını açıkladı. Veri içermeyen duyuruya göre bocunebart infüzyonları, plaseboya kıyasla aylık migren günlerini önemli ölçüde azalttı. PACAP ve P maddesinin migrendeki rollerini keşfetmeye katılan İsveç’teki Lund Üniversitesi’nden Lars Edvinsson, “Elimizde sağlam veriler olduğu sürece bu iyi bir haber elbette” diyor. Lundbeck, yaklaşan bir konferansta tüm verileri paylaşmayı planladığını söyledi.
Migrenin nedenlerine odaklanmanın değişmesi, CGRP inhibitörlerine olan bağımlılığımızı azaltabilir. İlk CGRP inhibitörünün 2018 yılında ABD’de onaylanmasından bu yana, bu tedaviler migreni yönetme şeklimizde devrim yarattı; aydaki migren günlerinin sayısını yarıya indirdi ve kalan atakların süresini kısalttı. Ancak insanların yüzde 40’ına kadar işe yaramıyorlar.
Edvinsson’la birlikte CGRP’nin migrendeki rolünü 1990’larda keşfeden Londra’daki King’s College Hastanesi’nden Peter Goadsby, “CGRP ilaçları bazı insanlar için çok işe yarıyor ama herkeste işe yaramıyor” diyor. “Mevcut tedavilerle iyi tedavi görmeyen yüz milyonlarca insana fayda sağlayacak bir sonraki şeyi bulmak önemli bir zorluk olmaya devam ediyor.”
Şimdi bu sorunlu peptidleri bloke etmenin gerçek dünyadaki etkilerine dair daha fazla kanıt bekliyoruz. Moskowitz, “İyimser olmalıyız çünkü P maddesi, CGRP ve PACAP’ın hepsi meningeal damar duvarı ve ilgili reseptör sistemleri üzerinde etki gösteriyor, ancak bunu farklı şekillerde yapıyor” diyor. Birkaç yolu bir arada bloke etmenin, yanıt vermeyenlerin sayısını azaltmanın anahtarı olabileceğini öne sürüyor.
Ancak P maddesi ve PACAP’ı hedefleyen ilaçların, trigeminal sinirde çok daha büyük miktarlarda salınan CGRP’yi bloke eden ilaçlar kadar büyük bir etkisi olmayabilir. Edvinsson, “(Bu hedeflerin) CGRP’nin yerini alacağını düşünmüyorum” diyor. “Bence bunlar daha çok dondurmanın üzerine serpilmiş serpintilere benziyor.”
