Erkeklerin Y kromozomunu hücrelerinden kaybetmesinin sağlık üzerindeki etkileri giderek daha fazla gün yüzüne çıkıyor ve bu kayıp, en yaygın akciğer kanseri türünde karmaşık bir rol oynuyor.
Y kromozomunu kaybetmenin akciğer kanserinde tedavi sonuçlarını nasıl etkilediğini anlamak tedavi kararlarına rehberlik edebilir
Akciğer kanserinin en yaygın biçimine sahip erkeklerin, Y kromozomunu hücrelerinden kaybetmeye karşı benzersiz bir duyarlılığa sahip olduğu görülüyor; bu durumun avantaj ve dezavantajları olabilir. Bir yandan tümörlerini bağışıklık sistemi tarafından yok edilmekten koruyor, diğer yandan da yaygın olarak kullanılan bir kanser ilacının etkinliğini artırıyor.
Erkekler yaşlandıkça hücrelerinin çoğu mutasyona uğramaya ve Y kromozomlarını kaybetmeye eğilimlidir. Bağışıklık hücreleri söz konusu olduğunda bu, kalp hastalığı ve daha kısa bir yaşam süresiyle bağlantılıdır. Y kromozomlarını döken kanserli hücrelerin durumun ilerlemesini etkilediğine dair kanıtlar da birikmektedir; mesane kanserleri en iyi incelenen örnektir.
Bir hücre için Y kaybı ikili bir olaydır: ya olur ya da olmaz. Ancak sağlık sonuçları açısından önemli görünen şey, belirli bir türdeki hücrelerin Y kromozomundan yoksun olan kısmıdır.
En son araştırma, Boston, Massachusetts’teki Brigham ve Kadın Hastanesi’nden Dawn DeMeo ve meslektaşlarının, solunum yollarını kaplayan mukus üreten hücrelerde başlayan, en yaygın akciğer kanseri türü olan akciğer adenokarsinomu örneklerinden oluşan halka açık bir veri tabanında Y kromozomu genlerinin ekspresyon seviyelerini analiz etmesiyle başladı. DeMeo, Y kaybı ile çeşitli koşullar arasında ortaya çıkan bağlantıların, araştırmacıları gen ekspresyonu çalışmaları yoluyla bunu daha ayrıntılı olarak değerlendirmeye zorladığını söylüyor.
Sağlıklı akciğer hücreleri ve bağışıklık hücrelerinin aksine, kanserli hücrelerin sıklıkla Y kromozomlarından yoksun olduğunu buldular. Bu, doku donörlerinin sigara içip içmediğine bakılmaksızın meydana geldi; bu davranışın akciğer kanserine neden olduğu ve Y kaybına neden olduğu biliniyordu.
Y’nin kaybı da birikti. Harvard Üniversitesi’nden ekip üyesi John Quackenbush, “Giderek daha fazla hücrede giderek daha fazla Y kromozomu kaybeden bir grup insan var, bu nedenle tümörün büyük bir kısmında Y kaybı görülüyor” diyor.
Bu birikimin neden oluştuğunu ortaya çıkarmak için ekip, Y içermeyen hücrelerdeki diğer genetik değişiklikleri inceledi. Bu, kaybı, kanser hücrelerinin sıklıkla ürettiği, normalde T hücreleri adı verilen bağışıklık sistemi hücrelerine bu kanser hücrelerinin anormal olduğu ve saldırıya uğraması gerektiği sinyalini veren ortak bir antijen dizisinin azalmış ekspresyonuna bağladı. Bu azaltılmış ifade daha sonra Y’siz kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını sağlar.
Quackenbush, “Bunun anlamı, tümör hücrelerinin Y kromozomlarını kaybettikçe, bağışıklık denetiminden giderek daha fazla kaçabildikleri ve bu onların seçildikleri anlamına geliyor” diyor. T hücreleri, Y kaybıyla karakterize edilen numunelerde, Y tutan tümörlere göre tutarlı bir şekilde daha az yaygındı.
Daha olumlu haberler, araştırmacıların, T hücresi baskılanmasını tersine çevirerek kişinin tümörlere karşı doğal bağışıklık tepkisini yeniden canlandıran bir ilaç olan bağışıklık kontrol noktası inhibitörü pembrolizumab ile tedavi edilen akciğer adenokarsinomu olan 832 kişiden elde edilen verilere baktığında geldi. Y kaybının daha iyi tedavi sonuçlarıyla ilişkili olduğunu gördüler.
2023’te mesane kanserinde aynı sonucu ortaya çıkaran Arizona Üniversitesi’nden Dan Theodorescu, “LOY’ye (Y kaybı) sahip olduğunuzda, kontrol noktası inhibitörlerine karşı daha duyarlı olursunuz” diyor. “Bu, burada tamamen farklı bir veri kümesinde doğrulandı.”
Bununla birlikte, Y kaybı erkeklerin kadınlardan daha kısa bir ömre sahip olmasıyla bağlantılı olmasına rağmen, mevcut veriler bunun akciğer adenokarsinomu olan kişilerde sağkalımı etkilemediğini göstermektedir. Theodorescu, araştırmaların bu tür mutasyonların etkilerinin ve hayatta kalma etkilerinin kanser türleri arasında nasıl değiştiğini ortaya çıkarması gerektiğini söylüyor. Bu daha iyi anlayışla, Y kaybının bir gün klinik karar verme sürecini bilgilendirmek için bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini söylüyor.
