Sebastian Pomplun liderliğindeki Leiden araştırmacıları, DNA etiketleri yerine kütle spektrometresi kullanarak yüz binlerce molekülü ilaç keşfi için taramak için yeni bir yöntem geliştirdi. Araştırmacı, “İlaç keşfini daha hızlı ve daha erişilebilir hale getirmek istedik” dedi.
Yeni bir ilaç bulmak genellikle doğru proteine bağlanan bir molekülün bulunmasıyla başlar; yıllar alabilen ve milyonlara mal olabilen bir süreç. Artık Leiden’deki bir araştırma ekibi, DNA barkodlarına ihtiyaç duymadan gelecek vaat eden ilaç adaylarını aramanın daha hızlı ve daha esnek bir yolunu geliştirdi. Bulgular şu adreste yayınlanıyor: Doğa İletişimi.
Pomplun, “İlaç keşfinde genellikle büyük bir molekül koleksiyonuyla başlarsınız ve bunlardan birinin hedef proteininize yapışmasını umarsınız” diye açıklıyor. “Geleneksel olarak ilaç şirketleri bu molekülleri, yüksek verimli tarama adı verilen devasa robotik tesislerde tek tek test ediyor. Etkili ama aynı zamanda inanılmaz derecede pahalı ve yavaş.”
Peki ya aynı tür taramayı DNA olmadan yapabilseydik?
Son on yılda birçok laboratuvar DNA kodlu kütüphanelere (DEL’ler) yöneldi. Bu yöntemde, her küçük molekül, barkod gibi davranan ve molekülün neye benzediğini kaydeden kısa bir DNA parçasıyla etiketlenir. Bir molekül hedef proteine bağlanırsa, araştırmacılar bunun hangisi olduğunu bulmak için DNA’yı okuyabilir.
Pomplun, “Bu harika bir teknoloji” diyor, “ama aynı zamanda bazı büyük dezavantajları da var.” Hacimli DNA etiketi, moleküllerin, özellikle de DNA veya RNA ile etkileşime giren proteinlere düzgün şekilde bağlanmasını engelleyebilir ve kullanılabilecek kimyasal reaksiyon türlerini sınırlandırabilir. “Aynı tür taramayı DNA olmadan da yapabilseydik?” diye düşündük.
Hedef proteine yapışanlar izole edilip analiz ediliyor
Yeni yöntemleri, barkodu, ağırlıklarına ve parçalara nasıl bölündüklerine bağlı olarak küçük molekülleri tespit edip tanımlayabilen bir teknik olan kütle spektrometrisiyle değiştiriyor. Ekip, her biri moleküler yapı taşlarının biraz farklı kombinasyonlarından oluşturulmuş yüz binlerce bileşiğin yer aldığı kimyasal kütüphaneler tasarladı. Bu bileşikler bir hedef proteinle karıştırıldığında, yapışanlar izole edilir ve kütle spektrometresi ile analiz edilir.
Pomplun, “Sanki her molekül arkasında benzersiz bir parmak izi bırakıyor gibi” diye açıklıyor. “İki bileşik aynı kütleye sahip olsa bile, bunların parçalanma şekli bize hangisinin hangisi olduğunu söylüyor.”
Sadece birkaç günde yarım milyon bileşik içeren bir kütüphane
Jena Üniversitesi’nden hesaplama uzmanlarıyla birlikte çalışan Leiden ekibi, karmaşık spektrumları yorumlayacak ve bunları doğru moleküler yapılarla eşleştirecek bir yazılım da geliştirdi. “Tüm bu sinyalleri gerçekten kullanabileceğimiz bir şeye dönüştürmek büyük bir adımdı.”
İlk sonuçlar umut verici: Yöntem, kanserle ilişkili proteinler için nanomolar bağlayıcıları veya çok güçlü isabetleri, DNA bazlı yöntemlerin başa çıkamayacağı hedefler de dahil olmak üzere başarıyla belirledi. Araştırmacı, “Beni en çok heyecanlandıran şey hızdır” diyor. “Sadece birkaç gün içinde yarım milyon bileşikten oluşan bir kütüphane oluşturabiliriz.”
İlaç keşfini şirketler ve akademi için daha erişilebilir hale getirmek
Ekip, gelecekte “kendi kendini kodlayan” yaklaşımının, ilaç keşfini büyük ilaç şirketlerinin ötesinde daha erişilebilir hale getireceğini umuyor. Pomplun, “Bizim yöntemimizle, akademik laboratuvarlar da erken aşamadaki ilaç keşfinde daha kolay yer alabilir” diyor. “Daha hızlı, daha basit ve daha önce inceleyemediğimiz yeni molekül türlerini keşfetmenin kapısını açıyor.”
