Işıkla çalışan yöntem, ilaç keşfi için ‘çıkmaz’ bileşikleri yeniden canlandırıyor

On yıl veya daha uzun sürebilen ilaç geliştirme süreci boyunca, hiçbir zaman ilaca dönüşemeyen onbinlerce kimyasal bileşik üretiliyor. Florida Eyalet Üniversitesi’nden bir araştırmacı, bu “çıkmaz sokaklardan” bazılarına yarının gişe rekorları kıran ilaçlarının temeli olma yolunda ikinci bir şans vermenin yeni bir yolunu keşfeden bir ekibin parçası.

Kimya ve biyokimya yardımcı doçenti Bryan Kudisch ve işbirlikçileri, sülfonamidler olarak bilinen, yeniden kullanılması zor bir bileşik sınıfını gelecekteki ilaç keşifleri için yararlı yapı taşlarına dönüştürebilen, ışıkla çalışan bir kimyasal reaksiyon geliştirdiler. Araştırmaları şu dergide yayınlandı: Amerikan Kimya Derneği Dergisi.

Kimya ve Biyokimya Bölümü başkanı Wei Yang, “Kudisch, olağanüstü derecede kısa süreli süreçleri, özellikle de ışıkla tetiklenen kimyasal açıdan önemli süreçleri ölçmek için lazer bazlı teknikler geliştiren ve uygulayan bir moleküler spektroskopisttir” dedi. “Çalışmaları, kimyadaki en temel ve karmaşık süreçlerin bazılarına ilişkin hem olağanüstü teknik yeteneği hem de olağanüstü içgörüyü ortaya koyuyor. Bu yayın, FSU ASPIRE girişiminin önemli bir stratejik alanı olan ilaç keşfiyle yakından ilgili önemli bir sorunu ele aldı.”

Bileşiklerin yeniden kullanılması için bir hedef

“Sülfa ilaçları” adını alan ve bu ismin ortaya çıkmasını sağlayan sülfonamidler, tıbbi kimyanın en önemli moleküler alt yapılarından biridir. Bu sentetik ilaçlar neredeyse 90 yıl önce yaygın olarak kullanılan ilk antibiyotiklerden bazılarıydı. Günümüzde hala tip 2 diyabet, yüksek tansiyon, HIV ve melanom gibi hastalıkları ve semptomları tedavi eden çeşitli ilaçlarda kullanılmakta ve bulunmaktadır.

Pek çok farmasötikteki yararlılıklarına rağmen, sülfonamidlerin kimyasal olarak inert olması nedeniyle yeniden kullanılması zordur. Kimyacılar, bir bileşiğin biyolojik özelliklerini değiştiren diğer birçok işlevsel grubu birbirine dönüştürmek için tarifler geliştirdiler, ancak bunu sülfonamidlerle (özellikle bu altyapıların merkezinde yer alan kükürt atomu için) yapmak için nispeten az sayıda seçenek mevcut. Bu atomun çıkarılması veya yeni bir kimyasal grupla değiştirilmesi, araştırmacıların diğer yararlı özelliklerini korurken mevcut bileşiklerin yeni versiyonlarını oluşturmasına olanak tanıyabilir.

Kudisch ve çalışma arkadaşları, sülfonamidleri, bazı kanserle mücadele ilaçlarının temelini oluşturan farklı bir kimyasal bileşik sınıfı olan anilinlere dönüştüren bir fotokimyasal reaksiyon kullanarak bu zorluğun üstesinden geldi. Moleküler yapının bir kısmını dönüştürerek, aksi takdirde çıkmaza giren bileşikler bir kez daha yeni ilaçların geliştirilmesi için potansiyel başlangıç ​​noktaları haline gelir.

Kudisch, “Bu sonuca, bir sülfonamidden bir kükürt atomunun çıkarılması için ışık kullanan kimyasal bir ‘ameliyat’ yoluyla ulaşıldı” dedi. “Bu tür fotokimyasal cerrahi aletlerin, yeni ilaçların geliştirilmesini ilerletebilecek molekülleri yeniden şekillendirmek için bir dizi güçlü süreci destekleyebileceği konusunda iyimseriz.”

Nasıl çalışır: ışığı dönüştüren moleküler yapılar

Bu eksizyon sırasındaki moleküler reaksiyonu daha iyi anlamak için Kudisch, reaksiyonun tek bir mikrosaniye içinde gerçekleştiğini gözlemlemek üzere gelişmiş lazer spektroskopik yöntemler kullandı.

Kudisch, “Esasen ışığın sülfonamidlere ne yaptığını gözetliyoruz” dedi. “Araştırmamız, bu dönüşümde hangi fotokimya sırlarının kodlandığına odaklanıyor. Sonunda istenen ürün veya istenmeyen yan ürün haline gelen yapılara nasıl dönüştüklerini anlamak için molekülleri takip edebiliyoruz.”

Kudisch, araştırmada Pennsylvania Eyalet Üniversitesi’nden kimya yardımcı doçentleri Eric Nacsa ve Elvira Sayfutyarova’nın yanı sıra ilaç şirketi GSK ile işbirliği yaptı. Kudisch’in grubu reaksiyonun mekanizmasını araştırmak için deneysel çalışmalar yürütürken Sayfutyarova reaksiyonun nasıl oluştuğunu açıklayan hesaplamalı çalışmaları tamamladı. Nacsa’nın grubu reaksiyonu keşfedip optimize etti, geniş uygulamalarını gösterdi ve ek mekanik çalışmalar yürüttü. GSK, yeni reaksiyonun ilaç keşfindeki potansiyel uygulamasının gösterilmesine yardımcı oldu.

Nacsa, “FSU’daki Kudisch Laboratuvarı’nın deneysel katkıları ile Penn State’teki Sayfutyarova grubunun hesaplamalı çalışmaları bir araya gelerek reaksiyonun mekanizmasını anlamak açısından kritik öneme sahipti” dedi. “Bu sonuçların ve Kudisch grubuyla devam eden işbirliklerinin, ışığın moleküler yapıları nasıl dönüştürebileceğine dair yeni temel bilgiler sağlayacağını öngörüyoruz.”

Neden önemli: İlaç keşfi için yeni bir araç

Etkili ilaç geliştirme için yapı bazlı ilaç tasarımının daha önemli hale gelmesiyle birlikte, bu teknik, farklı molekül gruplarına uygulandığında yeni ilaç keşiflerine katkıda bulunmada önemli bir rol oynayabilir.

Kudisch, “Moleküllerin yapmalarını istediğimiz şeyi yapmalarını sağlamak için molekülleri üretmenin, kırmanın ve yeniden modellemenin yeni yollarını öğrenmek için sadece yüzeyi kazıyoruz” dedi. “Diğer kimyagerlerin kendi araştırmaları hakkında nasıl konuştuklarını anlayacak geniş deneyime ve her keşifle birlikte ortaya çıkan güzel yeni soruları tespit edecek uzmanlık derinliğine sahip olduğunuz sürece, modern kimyada pek çok büyüleyici fırsat vardır.”