SynFit, birçok yararlı özelliği aynı anda dengeleyerek enzim mühendisliğine rehberlik eder

Enzimler biyolojinin minik kimyagerleridir. Moleküllerin hızlı ve hassas bir şekilde oluşturulmasına, parçalanmasına ve yeniden düzenlenmesine yardımcı olurlar. Laboratuvarda bilim insanları uzun zamandır enzimleri faydalı kimyasallar üretmeye çalıştırıyorlar. Ancak doğadaki enzimler bir araştırmacının isteyebileceği her reaksiyonu gerçekleştiremez. Bazen bilim insanları, evrimleşerek yapmadığı bir işi üstlenmek için bir enzime ihtiyaç duyarlar. Enzim mühendisliğinin devreye girdiği yer burasıdır; araştırmacılar bir enzimde değişiklikler yapar, bu değişikliklerin enzimin işlevini nasıl etkilediğini test eder ve daha iyi çalışan versiyonları arar.

Buradaki zorluk, yararlı bir enzimin çoğu kez birden fazla şeyi aynı anda doğru yapması gerektiğidir. Hızlı çalışması, stabil kalması, istenen üründen yeterince üretmesi ve o ürünü güvenilir bir şekilde doğru şekle sokması gerekebilir.

Ancak bir özelliğin iyileştirilmesi diğerinin bozulmasına neden olabilir.

Bu, enzim mühendisliğini dengeleyici bir eylem haline getirir. Santa Barbara’daki Kaliforniya Üniversitesi’nden HHMI Freeman Hrabowski Araştırmacısı Yang Yang, “Neredeyse tüm enzimlerin birden fazla gereksinimi karşılaması gerekiyor” diyor.

Bir özelliğin ötesine bakmak

Açık kaynaklı bir yapay zeka aracı olan SynFit, araştırmacıların bu rakip taleplere yön vermelerine yardımcı olmak için geliştirildi. Yang’ın laboratuvarındaki araştırmacılar ve Georgia Teknoloji Enstitüsü’ndeki işbirlikçisi Yunan Luo’nun laboratuvarı tarafından geliştirilen araç, deneysel verilerdeki kalıpları arıyor ve aynı anda çeşitli özelliklerde iyi performans gösterme olasılığı daha yüksek olan enzim varyantlarını tahmin ediyor.

Geleneksel olarak bilim insanları enzimleri, doğal evrimden ilham alan bir laboratuvar süreci olan yönlendirilmiş evrim yoluyla geliştirdiler. Bir enzimin birçok versiyonunu hazırlıyorlar, test ediyorlar, en iyi performans gösterenleri seçiyorlar ve süreci tekrarlıyorlar.

Hesaplamalı modeller bu aramayı daraltmaya yardımcı olabilir, ancak birçoğu aynı anda bir özelliği tahmin etmek için tasarlanmıştır. Dolayısıyla, birçok şeyi iyi yapması gereken bir enzim yapmak, birçok varyantın birden fazla turda taranması anlamına gelebilir. Bu süreç çok zaman alabilir.

SynFit farklı bir yaklaşım benimsiyor. Araç, hangi enzimin bir özellik açısından en iyi olduğunu sormak yerine, aynı anda birden fazla ölçümü öğreniyor. Araştırmacılar laboratuvarda küçük bir grup enzim çeşidi oluşturup test ederek başlıyorlar. SynFit, enzimleri tek bir puana göre sıralamak yerine, araştırmacıların önemsediği gereksinimlere uyan yeni varyantları tahmin etmek için aynı anda birden fazla özelliği dengeleyen versiyonları arar.

Çalışma ön baskı sunucusunda sunulur bioRxiv.

SynFit’i laboratuvarda test etme

Ekip, karbon-bor bağları oluşturmaya yardımcı olmak üzere tasarlanmış bir sitokrom c enzimini geliştirmek için SynFit’i test etti. Bu bağlar değerlidir çünkü ilaç ve materyallerde kullanılanlar da dahil olmak üzere daha karmaşık moleküllerin yapımında faydalı yapı taşları olarak hizmet edebilirler. Ancak bu özel enzim güdümlü reaksiyon, doğanın kendi başına yaptığı bilinen bir şey değildir.

SynFit’i sitokrom c enziminden elde edilen küçük bir deneysel veri grubu üzerinde eğittikten sonra araştırmacılar, laboratuvarda test edilecek yeni enzim versiyonlarını seçmek için modeli kullandılar. Tasarlanan bu varyantların çoğu, araştırmacıların umduğu yüksek verim ve yüksek seçicilik dengesini tutturdu.

Ekip ayrıca SynFit’in bu enzimin ötesinde çalışıp çalışmayacağını da bilmek istedi. Böylece bunu, aynı proteinin birden fazla yöntemle ölçüldüğü halka açık protein veri setlerinde test ettiler. Araç, her ölçümü ayrı ayrı ele alan modellerden daha iyi performans gösterdi.

Yang, ekibin modeli halihazırda diğer enzimlere uyguladığını söylüyor. “Yöntem belirli bir proteinle sınırlı değil ve oldukça genel” diyor. “Çok heyecan duyduğumuz enzim optimizasyon kampanyasını hızlandırmak için artık SynFit ve diğer makine öğrenimi destekli protein mühendisliği araçlarını uyguluyoruz.”

Aramayı daha erişilebilir hale getirme

SynFit ayrıca nispeten küçük miktarlarda deneysel verilerle de çalıştı. Enzim varyantlarının test edilmesi, özellikle araştırmacıların birden fazla özelliği ölçmesi gerektiğinde, yavaş ve kaynak yoğun olabilir. Eğer bir model daha küçük deney gruplarından öğrenebilirse, araştırmacıların çabalarının çoğunu işe yarama olasılığı en yüksek olanlara harcamalarına yardımcı olabilir.

Ekip, araştırmacıların Yang laboratuvarında yapılanları kopyalayabilmeleri ve yaklaşımı kendi enzim mühendisliği projeleri için deneyebilmeleri için SynFit’in kodunu ve verilerini kamuya açık hale getirdi.

Enzim mühendisleri için SynFit, aramayı her şeyi test etme konusunda daha az, daha sonra neyin test edileceğini seçme konusunda daha fazla hale getirebilir.

Yang, “Niş bir sorun gibi görünen bir soruna, enzim katalizine odaklanıyoruz, ancak bu protein dili modelleri, protein mühendisliği için geniş biyomedikal çıkarımlara sahip olasılıklar açıyor” diyor.