Beyin enzimi beklenmedik bir şey yaparken yakalandı; kendi üzerinde polisialik asit üretiyor

Japonya’daki Nagoya Üniversitesi’nde tesadüfen yapılan bir keşif, ünlü bir beyin enziminin gizli bir yeteneğe sahip olduğunu gösterdi: Kendi üzerinde bir şeker zinciri oluşturuyor, hücreden salgılanıyor ve devre dışı kalıyor, zincir çıkarıldığında hücre dışında devreye giriyor. Bulgular, dergide yayınlandı Biyolojik Kimya Dergisibeyin gelişimi ve işlevi için kritik bir şeker zinciri olan polisialik asidin nasıl üretildiğine dair onlarca yıllık varsayımı alt üst ediyor ve bir enzimin kendi aktivitesini düzenleyebilmesinin yeni bir yolunu gösteriyor.

Beynin şeker zincirleri

İnsan beyni, hücreleri kaplayan ve nasıl iletişim kurduklarını düzenleyen moleküler yapılar olan şeker zincirleri veya glikanlarla kaplıdır. En önemlilerinden biri, esas olarak beyinde bulunan uzun bir zincir olan polisialik asittir.

Polisialik asit, beyin hücrelerinin birbirine çok sıkı yapışmasını önler ve reseptörlerinin sunumunu düzenlemek için büyüme faktörlerine ve nörotrofinlere bağlanır. Bu sayede öğrenme, hafıza ve sinirsel gelişimde önemli bir rol oynar. Daha da önemlisi, bu şeker zincirleri beyin aktivitesine tepki olarak hızla değişiyor. Bunları hızlı bir şekilde geri kazanma yeteneğinin normal beyin fonksiyonu için gerekli olduğu düşünülmektedir.

Şimdiye kadar bilim insanları beyinde polisialik asit oluşumundan yalnızca iki enzimin sorumlu olduğuna inanıyordu: ST8Sia2 ve ST8Sia4.

Şans eseri bir keşif

ST8Sia5 1996 yılında keşfedildi ve yalnızca gangliosid adı verilen yağlı beyin moleküllerinin yapıcısı olarak biliniyordu. Polisialik asit üretme yeteneği şimdiye kadar bilinmiyordu.

Enzim, yalnızca bir yapısal bölgenin uzunluğu bakımından farklılık gösteren kısa (S), orta (M) ve uzun (L) olmak üzere üç formda bulunur. Yeni keşfedilen bu aktiviteyi yalnızca uzun form olan ST8Sia5L gösterdi. Kısa ve orta formlardan farklı olarak ST8Sia5L, farklı bir hücre içi bölmeye yerleşir ve bu da onun otopolisialilasyona uğramasına izin verebilir. Kısa ve orta formların işlevi henüz bilinmemektedir.

Nagoya Üniversitesi’nin Gliko-çekirdek Araştırma Enstitüsü (iGCORE), ST8Sia enzim ailesinin altı üyesinin tamamını test ediyordu.

İlk yazar Fumiya Sakamoto, “Üçüncü bir enzim olan ST8Sia5’in de polisialik asit oluşturduğunu bulduk, ancak yalnızca kendi üzerinde ve yalnızca en uzun formu olan ST8Sia5L’yi oluşturduk” dedi.

iGCORE’un ortak yazarı ve Direktörü Chihiro Sato şunları söyledi: “Her bir enzimi tek tek kontrol ediyorduk ve bu aktiviteyi tesadüfen bulduk.”

Bu mekanizmayı tanımlayan dört keşif:

1. 1. Enzim kendi kapatma anahtarını yapar. Ayrı bir molekülün bir enzimi açıp kapattığı çoğu enzim düzenlemesinden farklı olarak ST8Sia5L kendini değiştirir. Otopolisialilasyon adı verilen bir işlemle polisialik asit zincirlerini doğrudan kendi yapısının üzerine oluşturur. Harici regülatöre gerek yoktur.
2. 2. Şeker zinciri anahtardır. Polisialik asit tipik olarak enzim aktivitesinin düzenleyicisi olarak bilinmez, ancak burada öyle davranır. Zincir bağlıyken enzimin gangliosid oluşturma işlevi tamamen baskılanır. Bu polisialik asit için yeni bir roldür.
3. 3. Kendi kendini değiştirme salgıyla bağlantılıdır. Polisialik asitle kaplandıktan sonra enzim, metaloproteaz enzimleri tarafından hücre zarından kesilerek ayrılır ve hücre dışındaki sıvıya salınır. Şeker kaplama sadece enzimi susturmakla kalmıyor; aynı zamanda hücreden salınmasıyla da ilişkilidir.
4. 4. Enzim hücrenin dışında yeniden etkinleşir. Araştırmacılar deneysel olarak hücre dışından toplanan salgılanan enzimin, polisialik asit zincirleri çıkarıldığında gangliosid oluşturma aktivitesini yeniden kazandığını gösterdi. Bu, örneğin stres veya iltihaplanma sırasında sialidaz enzimlerinin salınması durumunda gerçekleşebilir. Yeniden aktivasyon, enzimin hücreye yeniden girmesini gerektirmez.

Diğer enzimler için de sürpriz bir bulgu

ST8Sia ailesinin tamamı sialik asit oluşturan enzimlerdir, ancak oluşturdukları zincir uzunluğuna göre farklılık gösterirler. Çoğu yalnızca iki veya üç birim ekler. ST8Sia2 ve ST8Sia4’ün uzun polisialik asit zincirleri oluşturduğu bilinen tek kişilerdi. ST8Sia5L artık bu gruba katıldı, ancak önemli bir farkla: Uzun zinciri yalnızca kendi üzerinde oluşturuyor, diğer moleküller üzerinde değil.

Çalışma aynı zamanda ilk kez ST8Sia2 ve ST8Sia4’ün hücrelerden polisialik asit kaplı bir formda salgılandığını da buldu. Bunun bu enzimler için ne anlama geldiği henüz bilinmiyor.

Daha geniş çıkarımlar

Çalışmanın en önemli kavramsal çıkarımlarından biri şeker modifikasyonunun vücutta nerede meydana gelebileceğidir.

Sato, “Glikozilasyon adı verilen moleküllere şeker zincirleri ekleme işleminin hücre içinde gerçekleştiği varsayılmaktadır.” dedi. “Bu çalışma, modifikasyonun hücre dışında da gerçekleşebileceğine dair kanıt sağlıyor.”

Araştırma ekibi, enzimin serbest bırakıldıktan sonra hücre yüzeylerindeki belirli bölgelere gidebileceğini ve önce hücreye yeniden girmeye gerek kalmadan hasarlı gangliosid yapılarını hızla onarabileceğini öne sürüyor. Gangliosid onarımına yönelik geleneksel yol, molekülün modifikasyon için hücrenin içine geri dönmesini gerektirir. Önerilen bu “yerinde kurtarma” mekanizması, eğer onaylanırsa, çok daha hızlı bir alternatifi temsil edecektir. Hipotez şu anda araştırılıyor.

ST8Sia5L ayrıca beynin bağışıklık hücreleri olan mikroglia’nın düzenlenmesinde de rol oynayabilir. Araştırmacılar, salgılanan enzimin üzerindeki polisialik asit kaplamanın, mikroglia üzerindeki Siglecs adı verilen inhibitör reseptör molekülleri ile etkileşime girebileceğini ve normal koşullar altında bağışıklık aktivasyonunun kontrol altında tutulmasına yardımcı olabileceğini öne sürüyor.

İltihap veya stres sırasında, sialidaz enzimleri bu kaplamayı kaldırabilir, böylece bağışıklık tepkilerinin ilerlemesine olanak tanır ve aynı zamanda enzimin hücre yüzeylerinde gangliosid oluşturma faaliyetine devam etmesi için serbest bırakılmasını sağlar.

iGCORE’da ortak yazar ve profesör olan Ken Kitajima, “Polisialik asit anormallikleri de şizofreni ile ilişkilendirilmiştir, ancak bu bağlantının arkasındaki mekanizma henüz anlaşılamamıştır” dedi. “Salgılanan polisialile edilmiş enzim, bu bağlamda daha ileri araştırmalar için bir adaydır.”

Bu hipotezleri canlı bir sistemde test etmek için ekip, ST8Sia5 geninin devre dışı bırakıldığı fareler üretiyor. Araştırmacılar ayrıca, her ikisi de hücre içinde farklı bir bölmede lokalize olan ST8Sia5S ve ST8Sia5M’nin bilinmeyen fonksiyonunu araştırmayı amaçlıyor.