Şeker molekülü tehlikeli hastane mantarı Candida auris’e karşı korunmaya yardımcı olabilir

Araştırmacılar, ilaca karşı oldukça dirençli hastane mantarı Candida auris’e karşı potansiyel yeni bir yaklaşım geliştirdiler. Mantarın hücre duvarının doğal bir parçası olan ancak insanlarda bulunmayan sentetik bir şeker molekülünün gelecekteki bir aşıya destek olabileceğini, koruyucu antikorlar geliştirebileceğini ve hızlı tanı testi prototipinin temelini oluşturabileceğini keşfettiler.

Candida auris, özellikle sağlık tesislerinde yayılan, yeni ortaya çıkan, çoklu ilaca dirençli bir mantar patojenidir. Özellikle bağışıklık sistemi zayıf olan kişilerde tehlikelidir. İlk olarak 2009 yılında Japonya’da keşfedilen virüs, şu anda tüm dünyaya yayılmış durumda. C. auris için bugüne kadar ne aşı ne de hızlı tanı yöntemleri mevcut değildir.

Şimdi dergide yayınlanan araştırmada Angewandte Chemie Uluslararası Sürümü, Max Planck Kolloidler ve Arayüzler Enstitüsü, Berlin Freie Üniversitesi ve Exeter Üniversitesi MRC Tıbbi Mikoloji Merkezi’nden oluşan bir ekip, C. auris yüzeyinin bir bileşenine karşılık gelen bir şeker yapısı tanımladı. Molekül, mantarda bulunan aynı yapının insan yapımı bir versiyonudur ve bağışıklık sistemi tarafından spesifik olarak tanınabilir ve bağışıklık tepkisini spesifik olarak mantara karşı yönlendirmeye yardımcı olacak şekilde bağlanabilir.

Şeker yapısı, aşı adayı ve koruyucu antikorlar için temel oluşturur. Ayrıca araştırmacılar, birden fazla Candida türünü yanal akış cihazı formatında tespit etmek için (COVID’i tespit etmek için kullanılanlara benzer) bir hızlı test prototipi geliştirmek için bu antikorlardan birini kullandı.

Max Planck Enstitüsü müdürü ve çalışmanın ortak yazarı Profesör Peter H. Seeberger, “Kimyasal sentez yoluyla, mantarın bireysel şeker yapılarını tam olarak kopyalayabilir ve bağışıklık sisteminin hangilerini tanıdığını belirleyebiliriz” diyor. “Bu, Candida auris ile mücadele etmek için bir strateji bulma olasılığımızı açıyor.”

Hücre duvarında kesin bir hedef

C. auris mayasına karşı bir aşı geliştirmek özellikle zorlu bir iştir. Mantar hücre duvarları büyük ölçüde karmaşık şeker yapılarından oluşur. Bunlar tekdüze yapılar halinde mevcut değildir ancak uzunluk ve bağlantı bakımından farklılık gösterir. Bu nedenle bağışıklık sisteminin bu yapılardan hangisini tanıdığını ve koruyucu bir bağışıklık tepkisini tetiklediğini belirlemek kolay değildir.

Bu nedenle araştırmacılar şeker yapılarını mantar hücre duvarından saflaştırmak yerine laboratuvarda kimyasal olarak sentezlediler. Bu onların kesin olarak tanımlanmış bileşim ve yapıya sahip bireysel molekülleri incelemelerine olanak sağladı. Bu süreçte, mantarın yüzeyindeki şekerlere karşılık gelen, birbirine bağlı dört şeker yapı bloğundan oluşan umut verici bir molekül belirlediler. Antikorlar tarafından tanınan bir β-mannan tetrasakkarittir.

Bağışıklık sisteminin bu özel şeker yapısını spesifik olarak tanımasını sağlamak için şeker bir taşıyıcı proteine ​​bağlandı. Şeker ve protein kombinasyonuna glikokonjugat denir ve şeker yapısına karşı hedeflenen bir bağışıklık tepkisinin tetiklenmesine yardımcı olur.

Farelerde gösterilen koruma

Araştırmada farelerin kullanıldığı bir enfeksiyon modeli, glikokonjugatla aşılamanın spesifik bir bağışıklık tepkisini tetiklediğini gösterdi. Hayvanlar, özellikle sentetik şeker yapısını tanıyan antikorlar üretti. Aşılanan hayvanlarda enfeksiyonun ardından böbreklerdeki ve dalaktaki mantar yükü azaldı.

Seeberger, “Sonuçlarımız, kimyasal olarak tanımlanmış tek bir şeker yapısının, Candida auris’e karşı hedefe yönelik bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarmak ve hayvan modelinde enfeksiyonu sınırlamak için yeterli olduğunu gösteriyor” diyor. “Bu, bu aşı yaklaşımının etkinliğine dair önemli klinik öncesi kanıtlar sağlıyor.”

Araştırmacılar ayrıca şekerin yapısını özel olarak tanıyan bir antikor da geliştirdiler. Hayvan modelinde bu antikor aynı şekilde fareleri enfeksiyondan korudu ve pasif olarak bağışıklık kazandırılmış farelerin dalağında mantar yükünün azalmasına neden oldu.

Bir molekül, üç kullanım

Ancak şeker yapısı bundan daha fazlasını da yapabilir: Antikorlar aynı zamanda mantarı tespit etmek için de kullanılabilir. Araştırmacılar bunları hamilelik veya COVID-19 hızlı testine benzer bir prensibe dayalı hızlı bir test geliştirmek için kullandı. Test, C. auris’in yüzeyindeki yapıları tespit ediyor ve potansiyel olarak mantarın hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlayabiliyor.

Seeberger, “Aynı şeker yapısının bir aşı için olduğu kadar antikorlar ve teşhis testi için de kullanılabileceği gerçeği özellikle ilginçtir. Böylece kimyasal olarak tanımlanmış glikanların bulaşıcı hastalık tıbbı için sahip olduğu potansiyeli ortaya koyuyoruz” diyor.

Araştırmacılar bir dizi başarı elde etti: Kimyasal olarak tanımlanmış tek bir şeker molekülü kullanarak bir aşı adayı geliştirmeyi, koruyucu antikorları tanımlamayı ve hızlı bir test prototipi üretmeyi başardılar. Sonuçlar aşılamayı, pasif bağışıklamayı ve tanımlanmış tek bir şeker yapısına dayalı teşhisleri birleştirir.

Bulgular, araştırma ekibinin Candida’ya ait sentetik şeker yapılarının üretildiği ve immünolojik tanınma açısından incelendiği daha önceki çalışmalarına dayanıyor. Mevcut çalışma bu yaklaşımı bir adım daha ileri taşıyor.

Henüz prototip aşamasında

Geliştirilen yaklaşımlar halen klinik öncesi geliştirme aşamasındadır. Aşı adayı ve antikorlar şu ana kadar hayvan modellerinde test edildi. Hızlı test de başlangıçta bir prototiptir. İnsanlarda potansiyel olarak kullanılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Exeter Üniversitesi MRC Tıbbi Mikoloji Merkezi’nden Profesör Neil Gow şunları söyledi: “Dünya, Candida auris’in insanlarda ilaca dirençli ve kalıcı bir mantar patojeni olarak ortaya çıkması konusunda giderek daha fazla endişe duymaya başladı. C. auris maya yüzeyinin hangi bölümlerinin enfeksiyonun bir işareti olarak hareket ettiğini ve immünoterapiler ve teşhis testleri tasarlamak için kullanılabileceğini anlamak için bu işbirliğinin bir parçası olmak heyecan vericiydi.”