Yeni antibiyotik adayları, vitamin tedarikini engelleyerek dirençli bakterileri aç bırakıyor

Bakteriler, onlara verdiğimiz hemen hemen her antibiyotiğe karşı direnç geliştirmek için onlarca yıl harcadılar. İleride kalabilmek için yeni ilaçların, mevcut antibiyotiklerin hiç dokunmadığı hedefleri vurması gerekiyor. Helmholtz Saarland Farmasötik Araştırma Enstitüsü’ndeki (HIPS) bir araştırma ekibi, tam olarak bunu yapan bir dizi sentetik ilaç adayı geliştirdi: Bu moleküller, temel bir moleküler tedarik sistemini bloke ederek, bakterilerin gerekli vitamin tedarikini kesiyor ve onları açlıktan öldürüyor. Ekip bulgularını iki çalışmada yayınladı. Tıbbi Kimya Dergisi.

Tüm canlı hücreler gibi bakterilerin de hayatta kalabilmesi ve enfeksiyona neden olabilmesi için vitaminlere ihtiyacı vardır. İnsanlardan farklı olarak birçok bakteri, vitaminleri çevrelerinden hücreye aktif ve verimli bir şekilde aktarmak için enerji birleştirme faktörü taşıyıcıları veya ECF taşıyıcıları adı verilen özel membran taşıyıcılarına güvenir. Bu taşıyıcıları bloke ederseniz bakteriler gerekli besin maddelerini kaybeder ve ölür.

ECF taşıyıcılarını ilaç hedefi olarak özellikle çekici kılan şey, insan hücrelerinin bunlara sahip olmamasıdır. Bu taşıyıcıları bloke etmek için tasarlanan bir ilaç, bu nedenle bakterilere saldıracak ve insan hücrelerini büyük ölçüde etkilenmeden bırakacak ve yan etki riskini önemli ölçüde azaltacaktır.

HIPS’in “İlaç Tasarımı ve Optimizasyonu” bölümünün başkanı Anna Hirsch liderliğindeki bir araştırma ekibi, artık tam olarak böyle bir ilaç adayı geliştirmeyi başardı. HIPS, Saarland Üniversitesi ile işbirliği içinde Helmholtz Enfeksiyon Araştırma Merkezi’nin (HZI) bir sitesidir.

Gücü istikrarla dengelemek

Her iki çalışmanın da başlangıç ​​noktası, aynı grup tarafından daha önceki çalışmalarda ECF taşıyıcılarının bir inhibitörü olarak tanımlanan sentetik bir moleküldü. Sorun: Karaciğer mikrozomlarındaki stabilite testleri, bu erken adayın ilaç olarak kullanılamayacak kadar hızlı bozulduğunu gösterdi. İlk çalışmada araştırmacılar orijinal molekülün çok sayıda varyantını sentezlediler ve bunların farmasötik özelliklerini sistematik olarak değerlendirdiler.

Bu, yalnızca dirençli bakterilere karşı daha güçlü olan değil aynı zamanda karaciğer mikrozom analizlerinde olumlu stabilite gösterecek kadar kararlı olan adayların ortaya çıkmasına yol açtı.

Yayından sorumlu bilim adamı Dr. Mostafa Hamed, “Bu bileşik sınıfını optimize etmenin zor kısmı, güç ve stabilitenin uzun süre birbirine karşı çalışmasıydı; bir özelliği iyileştiren modifikasyonlar diğerini tehlikeye atma eğilimindeydi. Dönüm noktası, her iki özelliğe aynı anda hitap eden heterosiklik yapı bloklarını tanıtmaya başladığımızda geldi” diyor.

Araştırmacılar ayrıca yeni nesil moleküllerin böcek ve zebra balığı larvalarındaki bakteriyel enfeksiyonlarla başarılı bir şekilde mücadele edebildiğini ve bunların canlı organizmalardaki aktivitelerinin ilk onayını sağladığını gösterdi.

Olası bir kaçış yolunun test edilmesi

Eş zamanlı olarak yayınlanan bir çalışma daha temel bir soruyu ele aldı: Taşıyıcı bloke olursa bakteriler ihtiyaç duydukları vitaminleri almak için alternatif bir yol bulabilir mi? Bu önemlidir çünkü böyle bir geçici çözüm, bakteriler için makul bir direnç mekanizması olacaktır.

Bunu öğrenmek için ekip, dünyanın önde gelen pnömoni nedenlerinden biri olan Streptococcus pneumoniae’deki ECF taşıyıcı genlerini istenildiği zaman açıp kapatmak için CRISPR müdahalesi adı verilen bir gen susturma teknolojisini kullandı.

Sonuç açıktı: Susturulmuş taşıyıcı genlere sahip bakteriler deneysel bileşiklere karşı önemli ölçüde daha savunmasız hale gelirken, ekstra gen kopyaları taşıyan bakteriler daha az duyarlı tepki verdi.

İkinci yayının ilk yazarı Dr. Eleonora Diamanti, “Bu bulgularda beni en çok etkileyen şey, hedefin korunmasıdır. Dünyanın dört bir yanından (enfekte hastaların kanından, beyin omurilik sıvısından ve akciğer sıvısından izole edilen) Streptococcus türlerine baktık ve ECF taşıyıcı genleri bunların hepsinde neredeyse aynı. Bu alışılmadık bir durum. Bu, yaklaşımımızın yalnızca tek bir türe karşı değil, potansiyel olarak tüm türe karşı etkili olabileceği anlamına geliyor” diyor.

Hayvan modellerinde erken belirtiler

Akciğer enfeksiyonunun fare modelinde, en umut verici ilaç adaylarından biri, tedavi edilmeyen kontrol grubuyla karşılaştırıldığında akciğerlerdeki bakteri yükünü on kat azalttı. Özellikle cesaret verici bir şekilde, deneyler boyunca hiçbir dirençli bakteri çeşidinin ortaya çıkmaması, bu yaklaşımı temel alan gelecekteki bir antibiyotiğin direnç geliştirmeye daha az eğilimli olabileceği umudunu veriyor.

İki çalışma birlikte, ECF taşıyıcılarının yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi için uygulanabilir ve ilaçlanabilir bir hedef olduğuna dair ilk kanıtı sağlıyor. Ekibin bir sonraki adımları, ilaç adaylarının gücünü daha da artırmak ve enfeksiyon bölgesindeki bileşik konsantrasyonlarını artırmaya yönelik stratejiler geliştirmek olacak.

Hirsch, “ECF taşıyıcıları biyologlar tarafından yıllardır biliniyor, ancak ilaç keşif camiası onları büyük ölçüde gözden kaçırdı çünkü hedef almanın çok zor olduğu düşünülüyordu. Bu iki çalışmanın birlikte, bu hedefe yönelik ilaç geliştirmeye zaman ve çaba harcamaya devam etmeye değer olduğuna dair güçlü bir kanıt oluşturduğuna inanıyorum” diyor Hirsch.