Yapay zeka, ilaca benzer moleküllerdeki hidrojen konumlarını tahmin etmek için saatler içinde 4,6 milyon bileşiği tarıyor

New York Üniversitesi araştırmacıları, ilaç benzeri moleküllerdeki stabiliteyle ilişkili kimyasal kalıpları öğrenmek ve hidrojen atomlarının nereye konumlandırılması gerektiğini doğru bir şekilde tahmin etmek için bir yapay zeka modeli eğitti.

Dergide yayınlanan araştırmaları Kimya Bilimimoleküler tasarım ve ilaç keşfinde uzun süredir devam eden bir zorluğu ele alıyor: moleküler bir formülü paylaşan ancak kolayca farklı formlara dönüşen moleküllerin kararlı formunun hızlı ve güvenilir bir şekilde nasıl belirleneceği.

Pek çok ilaç benzeri molekül, tautomer adı verilen iki veya daha fazla yakından ilişkili formda mevcut olabilir. Bir hidrojen atomu, bağlanma düzenindeki bir değişiklikle birlikte bir bölgeden diğerine hareket eder.

NYU kimya profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Yingkai Zhang, “Bu küçük bir değişiklik gibi görünse de, aynı molekülün farklı tautomerleri, bir molekülün bir protein hedefiyle nasıl etkileşime girdiğini değiştirebilir” diye açıkladı.

“Doğru tautomer ataması, moleküler modelleme ve yapıya dayalı ilaç keşfi için sonuç olarak önemlidir.”

Ancak doğru tautomeri belirlemek, hareketli bir samanlıkta iğne bulmak gibi bir zorluk olmaya devam ediyor. Bunun nedeni kısmen totomer yapılarını karakterize eden deneysel verilerin azlığıdır.

Örneğin, biyolojik araştırmalarda yaygın olarak kullanılan büyük biyolojik moleküllerin 3 boyutlu yapılarının küresel bir deposu olan Protein Veri Bankası’nda, bir tautomeri diğerinden ayıran hidrojen atomlarının yerleri genellikle mevcut değildir.

Protein Veri Bankası, büyük ölçüde X-ışını kristalografisi gibi deneysel yöntemler kullanılarak belirlenen moleküler yapıları içerir, ancak makromoleküler X-ışını yapılarının çözünürlüğü, genellikle hidrojen atomlarını güvenilir bir şekilde konumlandırmak için yetersizdir. Sonuç olarak, hidrojen konumlarının (ve dolayısıyla bir molekülün totomerik durumunun) bilim insanları tarafından sıklıkla anlaşılması gerekir.

Diğer yöntemler de yetersiz kalıyor. Tautomerleri değerlendirmek için kuantum mekaniğini kullanmak, kütüphanelerin tamamını taramak için genellikle hesaplama açısından çok zorlu ve pahalıdır; makine öğrenimi ise yalnızca birkaç yüz molekül içerme eğiliminde olan, çözeltideki deneysel olarak karakterize edilen totomerlerin nispeten küçük veri kümeleriyle sınırlıdır.

Buna karşılık, dünyadaki deneysel kristal yapıların en büyük deposu olan Cambridge Yapısal Veritabanındaki birçok yüksek çözünürlüklü küçük moleküllü X-ışını kristal yapısı, hidrojen atomlarının konumlarını gösterir.

Aynı zamanda NYU Simons Hesaplamalı Fiziksel Kimya Merkezi’nin bir parçası olan Zhang, “Yüksek çözünürlüklü küçük moleküllü kristal yapılarda deneysel olarak çözülmüş hidrojen konumlarının, tautomer stabilitesi hakkında büyük ölçüde kullanılmamış bir deneysel bilgi kaynağı sağladığını fark ettik” dedi.

Zhang’ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın ilk yazarı olan Xiaolin Pan, mevcut deneysel veri kümelerinden kat kat daha büyük olan 1,1 milyondan fazla totomerik durum içeren bir veri kümesi oluşturmak için Cambridge Yapısal Veritabanını sistematik olarak araştırdı.

Daha sonra, 3 boyutlu yapılara veya kuantum mekaniği hesaplamalarına ihtiyaç duymadan, kararlı tautomerleri doğrudan 2 boyutlu moleküler formlardan tahmin etmek için, bağlı veri noktaları arasındaki kalıpları bulmak için derin öğrenmeyi kullanan bir tür yapay zeka olan bir grafik sinir ağını eğitti.

Araştırmacılar modellerini, birden fazla olası tautomerik duruma sahip 5.075 PDBbind ligandına (Protein Veri Bankasında bulunan biyomoleküler kompleksler) uyguladığında, atanan ligand tautomerinin muhtemelen yanlış olduğu 126 vakayı (yaklaşık %2,5) belirlediler. Bu durumların her birinde, model, gelişmiş hidrojen bağlanma modelleri gösteren alternatif bir stabil tautomeri yeniden atadı.

Zhang, “Bu tautomerlerin yeniden atanması genellikle kimyasal olarak daha makul etkileşimler üretti. Bu, deneysel olarak belirlenen protein yapılarının hatalı olduğu anlamına gelmiyor; daha ziyade, sonuçlarımız daha önce atanan kimyasal temsilin revizyonu gerektirebileceğini gösteriyor” dedi.

Örneğin, Protein Veri Bankasındaki moleküllerden birinde, yapay zeka modeli, orijinal atamadakinden farklı konumlandırılmış hidrojen atomuna sahip bir totomer öngördü. Bu değişikliğin bir sonucu olarak ligand, yakındaki protein kalıntılarıyla ek hidrojen bağları oluşturur; bu, görünüşte küçük bir değişikliğin, molekülün protein ortamıyla etkileşimlerini nasıl değiştirebileceğini gösterir.

İlaç keşfi için bir totomerin daha doğru bir şekilde tanımlanması amacıyla bu modelin kullanılması, yalnızca bunun bir protein bağlanma bölgesine nasıl uyduğunun belirlenmesine yardımcı olmakla kalmayıp, aynı zamanda daha sonraki bilgisayar simülasyonlarını da geliştirebilir. İlaç adaylarını değerlendirirken, moleküler dinamik simülasyonları bir molekülü ve protein hedefini takip ederek bunların zaman içinde nasıl etkileşime girdiğini ve hareket ettiğini görür.

Zhang, “Bu hesaplamalar, molekülün hidrojen konumlarının ve kimyasal bağların doğru şekilde atanmasını gerektiriyor ve yanlış tautomerin kullanılması, tahmin edilen etkileşimleri ve dinamikleri değiştirebilir” dedi.

Araştırmacılar, çok büyük moleküler kütüphaneleri hızlı bir şekilde analiz edebilen Tautomer-Predictor adlı açık kaynaklı bir araç olarak yöntemlerini yayınladılar. Bir testte, GPU özellikli tek bir düğümde 3,2 saatte yaklaşık 4,6 milyon bileşiği işledi.