Beynin atık imha sistemini güçlendirmek, Alzheimer hastalığı için giderek daha fazla umut vaat ediyor; yeni bir çalışma, yeni bir yaklaşımın beyin eksikliklerini ve bu durumla ilişkili semptomları hafiflettiğini öne sürüyor
Alzheimer hastalığına yol açtığı düşünülen amiloid ve beta proteinlerinin yanlış katlanmış versiyonlarından etkilenen bir fare sinir hücresinin taramalı elektron mikrografı
Alzheimer hastalığını geciktirmek veya hafifletmek için beynin atık imha sisteminin kullanılmasına ilgi artıyor. Şimdi, farelerin beyinlerindeki Alzheimer ile ilişkili proteinlerin toksik kümelerini temizlemeye yardımcı olan yeni bir tekniğin, farelerin hafıza ve öğrenme testlerindeki performanslarını artırdığı keşfedildi.
Bu, akciğer sağlığı açısından daha yaygın olarak araştırılan, DDR2 adı verilen bir reseptörün hedeflenmesiyle yapılıyor. Çin’deki Guangzhou Tıp Üniversitesi’nden Jia Li, “DDR2 yolunu bloke ediyorsanız, teorik olarak daha az amiloid-beta proteini üretilecek ve aynı zamanda proteinin atıklardan arındırılması da artacaktır” diyor. “Yani sonunda Alzheimer’ı tersine çevirebileceğini umuyoruz.”
Amiloid plaklar ve tau düğümleri olarak bilinen yanlış katlanmış proteinlerin beyinde birikmesinin Alzheimer hastalığını tetiklediği yaygın olarak düşünülmektedir. İlaçlar amiloid kümelerini ortadan kaldırabilir, ancak bu Alzheimer semptomlarında büyük bir iyileşme anlamına gelmemiştir. Artık çabalar, beynimizdeki atıkları temizleyen glimfatik sistemin güçlendirilmesi gibi diğer yaklaşımlara doğru giderek daha fazla kayıyor.
Li ve meslektaşları, hücre zarına gömülü olan ve birçok işlevinden biri olan glifatik eylemi güçlendiren bir reseptöre odaklanarak bunu geliştirmeye çalışıyorlar. DDR2 (diskoidin alanı reseptörü 2), Li’nin ekibinin bir üyesi olan ve aynı zamanda Guangzhou Tıp Üniversitesi’nde bulunan Jin Su tarafından pulmoner fibrozis açısından araştırılıyor. Bu akciğer rahatsızlığı, hücreleri çevreleyen protein ağı (hücre dışı matris olarak bilinir) işlevsiz hale geldiğinde ortaya çıkar ve bu da hücrelerin oksijen tedarikini kısıtlayan yapısal protein kolajeninin çok fazla birikmesine neden olur.
Hücre dışı matriks fonksiyon bozukluğunun Alzheimer hastalığında biriken amiloid ve tau proteinleriyle benzer etkilerle bağlantılı olduğuna dair işaretler var. Li, “Bu oksijenin bloke edilmesi, düşünme veya hatırlamada sorunlara neden olan şey olabilir” diyor.
DDR2’nin katılımını araştırmak için araştırmacılar, insan dokusu veritabanlarında onu arayarak başladılar ve bunun neredeyse hiç görülmediğini buldular. Ancak Alzheimer hastalarının beyinlerinden alınan örneklere baktıklarında çok fazla şey buldular. Su, “DDR2’nin Alzheimer’ın beyin dokusunda yüksek oranda bulunduğunu ilk doğrulayan biziz” diyor.
İnsan ve insan dışı primat hücrelerinde ve Alzheimer hastalığının fare modellerinde yapılan bir dizi deney yoluyla araştırmacılar, DDR2’nin hastalığın semptomlarına neden olan hücresel işlev bozukluğunu düzenlediğine inanıyor.
Bu, Alzheimer hastalığı sırasında üç hücre tipinin zarlarındaki DDR2 miktarını arttırdığı gerçeğine dayanmaktadır. Birincisi, amiloid-beta kümelerini çevreleyen reaktif astrositler; ikincisi, Alzheimer başlangıcından önce aktivitelerini değiştiren perivasküler fibroblastlardır; üçüncüsü ise beyin omurilik sıvısı üretimi için önemli olan ve glimfatik sistem için hayati öneme sahip olan koroid pleksus epitel hücreleridir.
Harvard Üniversitesi’nden Shiju Gu, bu sonuçların DDR2’yi hedeflemenin Alzheimer hastalığının birçok yönünü aynı anda etkileyebileceğini gösterdiğini söylüyor. Ancak durumun ne kadar karmaşık olduğu göz önüne alındığında, “Alzheimer’ı tersine çevirmek açısından buraya büyük bir soru işareti koyacağım” diyor.
Daha sonra araştırmacılar, DDR2 reseptörlerini hedefleyip ortadan kaldıracak bir monoklonal antikor geliştirdiler. Alzheimer’lı bir fare modelinde bu, hem uzamsal öğrenmeyi hem de hafızayı iyileştirdi; beyin taramaları DDR2’de bir azalma, daha az amiloid plak ve daha güçlü bir glifatik sistem gösterdi.
Gu, “Fare sonuçları genel olarak cesaret verici ve fare modelinin sınırları dahilinde oldukça etkileyici” diyor. “Beyin sağlığında glimfatik fonksiyonun ve beyin sıvısı dinamiğinin önemini yineliyor. Bu, DDR2’nin potansiyel Alzheimer tedavisi için yasal bir hedef olduğunu gösteriyor.”
Danimarka’daki Novo Nordisk Vakfı Temel Metabolik Araştırma Merkezi’nden César Cunha, araştırmacıların sadece amiloid plakları hedeflemenin ötesine geçtiklerini söylüyor, ancak farelerin, kalıtsal olan ve normalden daha erken ortaya çıkan, nispeten nadir görülen bir Alzheimer hastalığı tipini modellediğini söylüyor. Antikorun, daha yaygın görülen geç başlangıçlı Alzheimer hastalığında da işe yarayıp yaramayacağının belirsiz olduğunu söylüyor.
Ancak Su, DDR2 düzenlemesinin hem ailesel hem de geç başlangıçlı Alzheimer hastalarında görüldüğünü ve tedavinin geniş bir etkinliğe sahip olacağını öne sürdüğünü savunuyor. DDR2 ifadesinin aynı zamanda yaşlanma ve hipoksi nedeniyle de arttığı görülüyor, diyor ki bunların her ikisi de geç başlangıçlı Alzheimer’da risk faktörleri.
Li, araştırmacıların şu anda antikorun nereye yönlendirileceğini belirlemek amacıyla Alzheimer hastalarının beyinlerindeki DDR2 düzeylerini izleyen bir izleyici kullanan bir klinik deney yaptığını söylüyor. Ayrıca kan-beyin bariyerini daha verimli bir şekilde geçmek için daha küçük bir antikor geliştiriyorlar.
